白藜芦醇合成工艺的改进外文翻译资料
2022-12-30 11:18:03
白藜芦醇合成工艺的改进
ANGELA FARINA, CAROLINA FERRANTI and CAROLINA MARRA*
Dipartimento di Chimica dellrsquo;Universita` lsquo;lsquo;La Sapienzarsquo;rsquo;,
Piazzale Aldo Moro 5, 00185 Roma, Italy
(Received 26 July 2004; in final form 22 January 2005)
本文主要介绍了一种白藜芦醇合成工艺的改进,使总产率从22%提高到71%。我们先前所报道的合成由两个基本步骤:Wittig反应和Heck耦合组成。在这里,我们分别研究了这些步骤,以提高每一步骤的收率。Wittig反应收率可达98%;然而,我们找不到比前一篇文章中报道的更好的反应条件。。
关键字:白藜芦醇;Heck反应;Wittig反应;对苯乙烯;保护基
- 介绍
白藜芦醇1(3,4,5-芪三酚)是一种有效的植物抗毒素[1],可响应葡萄和至少72种其他植物[2]的真菌感染而产生,而这些植物往往包含在我们人类的饮食之中。药理研究指出白藜芦醇具有许多生物学和药理性质,例如抗氧化活性[3,4],也具有在体内抑制血小板聚集能力[5],以及具有心脏保护作用[6]等。白藜芦醇的生物和药物特性的多样性导致了关于白藜芦醇的大量文章的出现。
在先前的文章[17]中,我们描述了白藜芦醇的非常简单的两步合成方法:使用Wittig反应制备苯乙烯,然后将其与适当的芳族卤化物用于Pd催化偶联(Heck反应)。值得注意的是,这一分应导致了完全反式立体选择性。在这项工作中,我们试图通过研究保护基对酚功能的作用以及各个步骤的反应条件,来提高合成的总收率。
- 结果和讨论
我们试图首先提高Wittig反应的产率。在先前的论文中[17],苯乙烯是使用3,5- 二羟基苯甲醛制备的,之前已对其进行保护
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浩 6 1
5
4 3 2
5
6 OH
4
3
1 2
OH
图1.白藜芦醇。
表1. Wittig反应的踪迹。
苯甲醛的替 |
物 |
||
醛: |
|||
C3 |
C5 |
NaH : H3P(C6H5)Br |
产量 (%) |
TBMS |
TBMS |
1 : 1 : 1 |
30 |
TBMS |
TBMS |
1 : 5 : 5 |
70 |
CH3COO |
CH3COO |
1: 1 : 1 |
25 |
CH3COO |
CH3COO |
1 : 5 : 5 |
57 |
OH |
OH |
1 : 4 : 4 |
98 |
代
如Greenwald等人报道的制备二叔丁基二甲基甲硅烷基醚和亚甲基三苯基膦烷溶 液。[18]。本文报道的试剂比例(醛:NaH:CH3P(C6H5)Br 1:1 1:1)仅能够获得中等收率(30%)。因此,我们决定改变试剂比例以提高产量。我们进行了许多尝试,并观察到更高的收率(使用醛:NaH:CH3P(C6H5)Br比例为1:5:5可达70%),但获得的产品是多种化合物的混合物:3,5-二叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯乙烯(24%);3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-羟基苯乙烯(33%)和3,5-二 羟基苯乙烯(13%)。因此,我们决定使用不同的保护基。最初,我们选择乙酰氧基作为保护基团,并使用1:1:1的试剂比率,然后以1:1:5:5的比率连续改变它。我们获得了适度的收率提高(使用醛:NaH:CH3P(C6H5) Br的比例为1:5:5,提高了57%) ,并再次形成一种产品混合物:3-乙酰氧基-5-羟基苯乙烯(28%)和3 5-二羟基苯乙烯(29%)。由于碱性条件下容易使酯保护基水解,所以产品形成了混合物。这种解释也可以应用于先前情况中生成的的脱甲硅烷基化产物混合物[19,20]。此外,所使用的磷叶立德的高反应性可能是产率较低的原因,因为活化的内酯可以与乙酰基的羰基反应,而非与醛反应。最后,我们决定使用未保护的3,5-二羟基苯甲醛。使用这种底物,我们获得了最好的结 果,特别是使用1:4:4的试剂比率,收率高达98%。使用对羟基苯甲醛获得了相同的结果,证明了该方法对该底物的适用性。结果记录在表1中。
随后,我们试图提高Heck反应的产率。我们假设保护酚类功能的性质会影响反应产率,因此我们决定同时改变碘酚和3,5-二羟基苯乙烯上的保护基,
249
表2. Heck反应的踪迹。
碘苯酚的替代物
苯乙烯取代基
条目 |
C-3 |
C-5 |
C-40 |
产量* (%) |
反应时间(h) |
|
1 |
OH |
OH |
OH |
12 |
30 |
|
2 |
CH3COO |
CH3COO |
OH |
35 |
22 |
|
3 |
CH3COO |
CH3COO |
CH3COO |
72 |
19 |
|
4 |
CH3COO |
CH3COO |
BOM |
66 |
29 |
|
5 |
CH3COO |
CH3COO |
TBMS |
14 |
40 |
|
6 |
OH |
OH |
CH3COO |
38 |
20 |
|
7 |
OH |
CH3COO |
CH3COO |
61 |
19 |
|
8 |
TBMS |
TBMS |
CH3COO |
45 |
19 |
*产率是根据脱保护的白藜芦醇计算得出的。
保持我们先前文章[17]中报道的反应条件不变。不幸的是,我们观察到通过Heck偶联合成白藜芦醇时使用的更有利的保护基是我们先前论文中使用的试验3中报道过的那些[17]。进行的试验报告在表2中。在所有试验中,与之前的论文[17]相比,观察到的反应时间增加了。反应时间计算为二苯乙烯用量增加到似乎停止的时间。
最初(条目1),我们使用两种具有未保护酚功能的试剂进行了偶联反应:获得了白藜芦醇,但收率非常低(12%)。最后的结果与Heck [21]报告的数据一致。在同一篇文章中,Heck报告说,在不使用PPh3的情况下获得碘苯酚时,收率有相当大的提高,因此我们重复了没有该配体的反应:未观察到明显的提高(收率14%)。后来,(条目2–5)我们为碘酚使用了不同的保护基,将3,5-二乙酰氧基苯乙烯 作为第二种试剂。最后,我们使用未保护的或不同保护的苯乙烯和乙酰碘苯酚进行了Heck反应(条目6-8)。没有反应比使用完全乙酰化试剂获得的产率更高(第3项),但在第4项(由BOM苄氧基甲基保护的对碘苯酚)和第7项(61%) 中仍获得令人满意的结果(66%)。当用于碘苯酚(条目5)时,TBMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)引起的收率非常低(14%),而在条目8中,TBMS保护了苯乙烯试剂,而收率却没有显着降低(45%)。重要的是要注意在偶联反应过程中会 发生反乙酰化。实际上,当使用未保护或部分乙酰化的试剂时(条目2、6、7), 我们得到了白藜芦醇及其单,二和三乙酰基衍生物的混合物(条目2:3,40,5-三乙酰氧基 sti 14 %, 3-hydroxy-40 , 5-diacetoxystilbene 18 %, 3,40- dihydroxy-5-acetoxystilbene 3%;条目6:3,5-二羟基-40-乙酰氧基sti 20%,3,40-二羟基-5-乙酰氧基sti 15%,白藜芦醇-浓度为3%;条目7:3,40,5-三乙酰半胱氨酸25%,3-羟基-40,5-二乙酰氧基苯乙烯 34%,白藜芦醇3%)。还从这些反应混合物中分离出乙酰邻苯二酚,因此我们认为反 乙酰化发生在钯配合物形成之前。还使用TBMS获得了类似的反应混合物以保护碘苯酚(条目5)。实际上,所有分离出的白藜芦醇衍生物都没有甲硅烷基,而以前的甲硅烷基化的酚功能中也存在乙酰基。相反,从报道的反应中获得了预期的白藜芦醇衍生物
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在条目8中,除了少量部分甲硅烷基化的化合物。当我们使用BOM来保护碘苯酚时, 未观察到任何副反应。
- 结论
在这项工作中,我们优化了单一合成步骤,将白藜芦醇合成的总产率从22%提高到71%。因此,我们将Wittig反应产率从30%提高到98%,从而消除了保护基并改变了试剂比例。此外,我们证实,Heck偶联反应更有利的操作条件是我们先前的文章[17]中报道的那些,收率达72%。
-
实验性
- 一般说明
1H-和13C-NMR谱通过Varian Mercury 300MHz光谱仪测量,化学位移以相对于TMS的ppm表示,J以Hz表示。产物通过默克0.063–0.20 nm硅胶用稀HCl处理,然后用热水洗涤以消除氯离子,干燥并在120oC活化24 小时。硅胶在使用前用10%的水处理。洗脱溶液根据具体情况确定。TLC 5 x 20 硅胶60 F Merck。通过用2N H SO 喷雾,然后在120oC加热来显示。微量分析:CE 仪器。MS分析在三重四极杆PE-SCIEX API 365(Perkin-Elmer Sciex仪器Foster City,CA,美国)上进行,配备负离子模式的Turboin Spray接口。试剂:丙烯酰胺。溶剂:柔红霉素
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-
-
- Wittig反应(最佳条件)。将NaH( 4 mM,160 mg)溶于无水DMSO
-
(1.5 mL)中,并在氩气中于70oC加热。1小时后,将溶液在冰浴中冷却,并加入溶于无水DMSO(2.5 mL)的无水CH3P(C6H5)Br(4 mM,1428 mg)。将混合物在70℃ 搅拌。rt在Ar下。10分钟后,加入溶于无水DMSO( 3.5mL)中的3,5- 二羟基苯甲醛(1mM 137mg),并将溶液在Ar下搅拌1h。通过添加DEE(30mL)和冰淬灭反应。用二乙醚萃取,将有机相用盐水洗涤直至中性,并将在真空蒸发挥发性物质后获得的残余物(1070mg)在硅胶柱上用石油醚纯化(比例为1:60)。乙醚:Et2O 2.5:7.5混合物作为洗脱剂
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