脒用钴（III）催化重氮化合物通过C-H官能化合成异喹啉

原文作者 Jie Li, Mengyao Tang, Lei Zang, Xiaolei Zhang, Zhao Zhang, and Lutz Ackermann

德国哥廷根塔曼斯街2,37077号，乔治-奥古斯特哥廷根大学，毛皮组织与生物化学研究所

摘要：已经开发了一种由芳基脒和重氮化合物合成1-氨基异喹啉的钴（III）催化C-H/N-H键官能化反应。该反应在温和的反应条件下进行，消除了对氧化剂的需求，仅产生副产物N₂和H₂O，并且具有广泛的底物范围。

惰性C-H键的官能团化是改善有机合成中原子结构和步骤经济性的一种策略。大多数的成就是通过昂贵的第二行过渡金属催化剂实现的，主要是基于钌、铑和钯的配合物^[1]。在这种背景下，从天然丰富和经济高效的3d过渡金属配合物中衍生的催化剂^[2]，特别是廉价的钴催化剂，由于其较高的C-H键激活活性而受到了特别的关注^[3]。最近，Matsunaga、Kanai^[4]、Ackermann^[5]、Glorius^[6]、dauulis^[7]、Song^[8]和Chang^[9]等人报道了高价钴催化剂取得的重大进展^[10]。尤其是在钴(III)催化的C-H活化作用下，合成了不同修饰的、药理上有用的杂环化合物，如异喹啉类化合物、喹啉类化合物和吲哚类化合物^[11]。尽管有这些重大进展，钴催化的C-H功能化芳基脒迄今为止尚未被证明。

因此，普遍存在的脒^[12]仅用于铑和钌催化的C-H活化与内炔，用于合成取代的氨基异喹啉，分别由Li^[13]以及Ackermann和其同事^[14]报道。除此之外，还没有其他的通过酰胺辅助过渡金属催化环化制备多取代异喹啉的方法^[15]。在此背景下，我们对探索第一个脒辅助钴(III)催化的环境友好型分子间环化很感兴趣。虽然异喹啉的合成和类碳化合物的插入主要是通过第二行过渡金属催化剂实现的，但钴催化的芳基吡啶^[6f]和亚胺^[6b]与重氮化合物的分子间芳香C-H键环化是最近才报道的。然而，更有挑战性的芳酰脒与重氮化合物的转化迄今为止是前所未有的。在此，我们报道了第一个钴(III)催化的C-H/N-H功能化脒与含羰基重氮化合物，在温和的反应条件下生成相应的高取代异喹啉(图1)。

图1通过C-H功能化芳脒环化修饰成异喹啉

我们通过测试不同的合成氨基异喹啉3aa的反应条件，开始了我们的研究(表1)。初步实验表明Cp*CoI₂(CO)是合适的金属配合物，以及AgSbF₆和NaOAc或KOAc的组合作为共催化添加剂。虽然在中等的产率下获得所需产物3aa，但不具有显着改善的化学计量的KOAC(表1，条目1和2)。在一系列代表性银(I)盐和羧酸盐中，AgSbF₆和AgPF₆结合AgOPiv得到良好的收益率(条目3minus;6)，也观察到当用PivOH代替AgOPiv时，产率略有降低(条目7)。然而，我们很高兴地发现，当KOPiv用作TFE中的羧酸盐作为溶剂时，催化效率显着提高，产率为83％(条目8)。此外，催化剂组分的缺失或其他常用钴源替代Cp*CoI₂(CO)，导致产率显著降低或完全抑制反应(条目9 - 14)。

表1 钴(III)催化苯甲脒1aC-H/N-H功能化的优化

^a一般反应条件:1a (0.50mmol)，2a (1.00mmol)，Cp*CoI₂(CO) (10.0mol%)，AgSbF₆ (20.0mol%)，KOPiv (20.0mol%)，未干溶剂(2.0mL)。在Ar氛围下，110 °C，16h。

^b分离产率。^cKOAc (1.0担量)。^d超干TFE (TFE=三氟乙醇)。

借助优化的钴（III）催化剂，我们测试了其在脒1的C-H键功能化中的通用性。值得注意的是，在螯合辅助的氨基异喹啉3的直接合成中，当使用取代的苯甲脒1a-c时，钴催化剂可以很好地耐受有价值的亲电基团，例如氟，氯或溴取代基（方案1）。给电子基团，例如甲基和甲氧基对位取代的芳基脒1e、f也被确定为可行的底物，并以高收率得到所需的产物。与带有间甲基或间三氟邻甲基取代基的底物的分子内竞争实验在很大程度上受空间相互作用的控制，在较小的空间阻碍位置上传递产物3ga和3ha。相反，间位取代的苯甲脒1i和1j显示出相当大的次级导向基团效应，从而导致空间位阻更大的化合物3ia和3ja作为唯一产物的位点选择性形成。带有邻氟的底物1k以略低的产率得到了所需的产物3ka。然而，空间位阻较大的邻甲基取代脒1l未能得到预期的产物3la。有趣的是，成功地使用了对甲氧基氧苄基（PMB）取代的苯甲脒，尽管以相当适中的产率得到产物3ma。值得注意的是，噻吩衍生物1n也被证明是一种可行的起始原料，通过C-H/N-H功能化反应得到环化氮杂苯并噻吩3na。此外，可以轻松地以相等的效率按比例放大此转换。

方案1.钴（III）催化C-H/N-H功能化的底物范围

此后，在不同修饰基团的重氮酯2的环化中探索了最佳催化系统的多功能性（方案2）。在一系列取代的底物2中，发现在最佳条件下可耐受不同的取代基团，并且甲基、乙基或芳基以中等至良好的收率得到了相应的氨基异喹啉（方案2）。值得注意的是，噻吩衍生物以82%的产率得到了3ng产物，而钴催化1-氨基异喹啉从脒和相应的炔烃存在的内部氧化剂没有提供所需的产品。

方案2.钴(III)催化重氮化合物2合成氨基异喹啉

有趣的是,不同取代脒1提供意想不到的产品2-重氮-1,3-二苯基丙二醇-1,3-二酮（2h）通过两步反应组成的序列采用C-H/N-H功能化和脱羰作用(方案3)。值得注意的是，这些4-未取代的异喹啉4很难被其他金属催化的末端炔烃C-H功能化得到。

方案3钴(III)催化C-H活化和脱碳

鉴于钴(III)催化C-H/N-H功能化的独特活性，我们进行了机理研究，以理顺其作用模式。不同取代底物1之间的分子间竞争实验表明，富电子的苯甲脒1f比缺电子的底物1b优先转化(方案4a)。这一发现与原位生成的阳离子钴(III)配合物的碱基辅助、分子内亲电取代型(BIES)激活模式一致^[5b,17]。此外，当使用同位素标记的CD₃OD作为共溶剂时，我们没有观察到在产物[D_n]-3ea和再分离的起始物质[D_n]-1e上有H/D交换(方案4b)。

方案4.机理研究:(a)分子间竞争实验;(b)H/D交换反应

1. 在苯甲脒1之间的竞争
2. CD₃OD作为共溶剂

鉴于我们的机理研究和文献优先级^[3a]，我们提出了一个合理的催化循环，该循环涉及脒1中不可逆的C-H活化，通过碱辅助的分子内亲电取代型（BIES）活化方式产生环金属化配合物6（方案5）^[17]。重氮底物2a的后续配位产生物质7。关键的中间体提供了钴-卡宾8迁移插入过程以及随后的原脱金属步骤以产生化合物10。所需的氨基异喹啉3是通过中间体10中的脒的分子内亲核攻击获得的，然后是beta;-消去水，以提供所需的产品3。

方案5.提出了催化循环

为了证明我们的钴(III)催化合成的产物的合成用途，在异喹啉3ca(方案6)中通过C-Br裂解进行了两次衍生反应。钯催化的胺化反应^[18]以86%的收率得到11，1H-苯并咪唑与3ca的N-芳基化反应得到相应的产物12^[19]。

方案6.氨基异喹啉类化合物的衍生化

总之，我们已经报道了一种新型的钴（III）催化的1-氨基异喹啉合成，通过C-H/N-H键功能化容易获得的芳脒与重氮化合物。原位形成的阳离子钴（III）催化剂可在羧酸盐5的协助下获得结构多样的异喹啉。反应中产生的N₂和H₂O的副产物使该过程对环境无害。机理研究为不可逆的碳氢键活化提供了强有力的支持。我们的实验室正在进行进一步的力学研究。

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支持信息

支持信息可以在ACS出版物网站上免费获得，网址是DOI:10.1021/ACS.orglett.6b01199。

新化合物的实验步骤、表征数据和1H和13C-NMR谱(PDF)

作者信息

相应的作者

邮箱: jjackli@jiangnan.edu.cn.

邮箱: Lutz.Ackermann@chemie.uni-goettingen.de.

笔记

作者声明没有相互竞争的经济利益。

致谢

我们非常感谢金健教授(江南大学)和肖志艳教授(中国医学科学院药物研究所及北京协和医学院)对我们的支持和鼓励。这项工作得到了江南大学(JUSRP116038)与欧洲共同体第七框架计划(FP7 2007 - 2013)下的欧洲研究理事会/ERC赠款协议编号307535。

参考文献

(1) For recent reviews on Cminus;H functionalization, see: (a) Mo, J.;Wang, L.; Liu, Y.; Cui, X. Synthesis 2015, 47, 439. (b) Qiu, G.; Wu, J. Org. Chem. Front. 2015, 2, 169. (c) Daugulis, O.; Roane, J.; Tran, L. D. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1053. (d) Ackermann, L. Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 260. (e) Zhang, F.; Spring, D. R. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 6906. (f) Noisier, A. F. M.; Brimble, M. A. Chem. Rev. 2014, 114, 8775. (g) Thirunavukkarasu, V. S.; Kozhushkov, S. I.; Ackermann, L. Chem. Commun.<!--

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