文 献 综 述

一、课题的研究意义和研究背景

近年来, 2型糖尿病的发病率逐年攀升,严重威胁着人类健康。研究表明, 2型糖尿病患者主要有三方面的缺陷:胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肝葡萄糖过度产生[ 1 ] 。临床常用的口服抗高血糖药包括: PPARγ激动剂、促进胰岛素分泌药物磺酰脲类,列奈类以及双胍类等。以上药物仅在一定范围内有效,不能有效控制糖尿病的发展,而且耐受性有限和/或有不同程度的不良反应,如:葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加、乳酸中毒和水肿等。随着对发病机制的深入研究,出现了一系列作用于新靶点、可持续控制血糖水平、有效阻滞病情发展的新型抗糖尿病药物。

近期最受关注的是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物[ 2 ]和二肽基肽酶-Ⅳ (DPP-4)抑制剂[ 3 ] 。研究显示[4]，GLP-1 具有多种生理功能：①诱导前胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成和分泌；②促进β 细胞增殖分化，抑制β 细胞凋亡；③抑制高血糖素的分泌；④延迟胃排空，控制食欲，减少食物摄取。然而，此肽在体内会很快被二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）水解而失活[5]（半衰期仅2 min 左右），DPP-Ⅳ抑制剂因而成为当前新型抗糖尿病药物的研究热点。本课题就二肽基肽酶DPP-4与其抑制剂的相互作用研究进行综述。

DPP-IV是一类丝氨酸蛋白酶[6-7] ,它能够特异性地裂解GLP21的N端二肽残基: Xaa2Pro或Xaa2Ala (Xaa为任意氨基酸) ,是体内、外主要促使GLP-1降解、失活的关键酶之一。DPP-IV在体内分布广泛,不仅存在于血浆,还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞,血管的内皮细胞等组织器官中,其中肾脏最多。因此选择性抑制DPP-IV 能提高体内GLP-1的浓度,延长其作用时间,同时也可以抑制胰增血糖素的生成,延长GLP21刺激胰岛素分泌的持续时间[ 7 ] 。

DPP-Ⅳ抑制剂从立体结构划分主要应包括3个部分,即2个口袋区S1 和S2及1个连接区P1 组成。从小分子DPP-Ⅳ抑制剂与靶标受体的结合作用方式[8]来看, 受体结合的主要活性位点分别是: ① P1区的Glu205和Glu206；② S1区的Ser630, Tyr662和Asn710；③ S2 区的Tyr547, Phe357和Arg358。S1区应为空间体积较小且具有极性亲电取代的基团,P1 区应包含至少有1个氢原子的氨基, S2 区应引入体积大的基团将有利于化合物活性的提高。DPP-IV抑制剂从化学结构类型划分主要分为哌嗪并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类,以及其他类型结构药物。按DPP-4 抑制剂的结构特点[9-12]，按两大类即拟肽类DPP-4 抑制剂( 如：α- 氨基酸类和β- 氨基酸类) 和非肽类DPP-4 抑制剂( 如：黄嘌呤类、氨甲基嘧啶类和其他)。

二、前人的研究工作

二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β 细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、减少食物摄取等多种机制发挥降血糖作用，且在控制血糖的同时能逆转糖尿病患者胰岛功能不断恶化的状况，显示了良好的应用前景。

Dooseop等[13]对β-氨基乙酰哌嗪并三唑类化合物的构效关系进行了系统研究:在保留哌嗪并三唑类结构,对化合物1中苯环上的取代基进行了考察,当2, 4, 5位为氟取代物抑制作用效果最强,该结构优于氯代物;此外在对化合物1中哌嗪并三唑环上3位取代基的研究结果显示,采用苯基、杂环芳香基、烷基、环丙基等基团替代三氟甲基均具有显著抑制DPP2IV活性的作用。

Feng等[14]在aloglip tin的结构基础上对嘧啶酮类结构进行了设计和优化,他们选择喹唑啉酮的结构为母核,运用合成的方法制备获得系列衍生物,在体外实验中显示出显著抑制DPP2IV 活性作用