文 献 综 述

1 二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂简介

1.1 Ⅱ型糖尿病简介

Ⅱ型糖尿病又称成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上，是胰岛素不能有效发挥作用(与受体结合含量少)所致。Ⅱ型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。Ⅱ型糖尿病患者主要有三方面的缺陷：胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肝葡萄糖过度产生[1]。

Ⅱ型糖尿病的常用药物以小分子口服药为主，有磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类[2]，这些药物存在长期使用不能完全控制糖化蛋白（HbAlc）水平，难以维持长期疗效，不能针对病因有效缓解病情，以及存在安全性差，容易产生肝毒性、体重增加不良反应等诸多问题[3]。

1.2 二肽基肽酶-IV（DPP-IV）简介

二肽肽酶-IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)是与II 型糖尿病相关的靶标[4，5]，它是一类丝氨酸蛋白酶。DPP-IV在体内分布广泛，不仅存在于血浆，还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞，血管的内皮细胞等组织器官中，其中肾脏最多。它在体内可使促胰岛素激素#8212;#8212;胰高血糖素样肽-1 (glucagons-like peptide-1，GLP-1)以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose dependent insulintropic polypeptide，GIP）失活，引起糖尿病[6]。

1.3 二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂简介

二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂通过竞争性结合DPP-IV的活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP-1和GIP的降解[7]，延长其刺激胰岛素分泌的持续时间，抑制胰高血糖素的释放，起到控制血糖的作用，达到治疗糖尿病的疗效。

DPP-IV抑制剂从立体结构划分主要应包括3个部分，即2个口袋区S1 和S2及1个连接区P1组成。从小分子DPP-IV抑制剂与靶标受体的结合作用方式[8]来看， 受体结合的主要活性位点分别是：① P1区的Glu205和Glu206；② S1区的Ser630， Tyr662和Asn710；③ S2 区的Tyr547， Phe357和Arg358。S1区应为空间体积较小且具有极性亲电取代的基团，P1 区应包含至少有1个氢原子的氨基，S2区应引入体积大的基团将有利于化合物活性的提高。DPP-IV抑制剂从化学结构类型划分主要分为哌嗪并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类，以及其他类型结构药物。按DPP-IV抑制剂的结构特点[9-12]，按两大类即拟肽类DPP-IV抑制剂( 如：α- 氨基酸类和β- 氨基酸类) 和非肽类DPP-IV 抑制剂( 如：黄嘌呤类、氨甲基嘧啶类和其他)。

2 二肽基肽酶-IV抑制剂的研究进展