1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文 献 综 述

一、课题的研究意义和研究背景

近年来, 2型糖尿病的发病率逐年攀升,严重威胁着人类健康。研究表明, 2型糖尿病患者主要有三方面的缺陷:胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肝葡萄糖过度产生[ 1 ] 。临床常用的口服抗高血糖药包括: pparγ激动剂、促进胰岛素分泌药物磺酰脲类,列奈类以及双胍类等。以上药物仅在一定范围内有效,不能有效控制糖尿病的发展,而且耐受性有限和/或有不同程度的不良反应,如:葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加、乳酸中毒和水肿等。随着对发病机制的深入研究,出现了一系列作用于新靶点、可持续控制血糖水平、有效阻滞病情发展的新型抗糖尿病药物。

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

三、研究方法

分子动力学模拟是利用全原子力场由amber软件运行的，在分子动力学模拟之前，必须获得一些配体力场参数的值并加以修改，确定合理的分子力场。我们选择抑制效果较好的黄嘌呤类dpp-iv抑制剂，利用material studio构建分子结构，并采用gaussian软件对结构进行优化。利用分子对接软件autodock在dpp-iv分子上寻找对接位点，根据结合自由能的比较找到最佳结合位点，并以此来确定复合物的结构。研究不同的黄嘌呤类抑制剂与dpp-iv的对接情况，通过比较结合自由能的大小和对接位点的差别，初步确定各抑制剂对dpp-iv的作用效果。再通过分析各复合物体系在溶剂中的构象变化及其稳定性并加以论证，研究相关的作用机理。

利用mm-pbsa方法来分析体系的氢键，范德华作用力、静电作用力的大小，考察dpp-iv活性位点特性和结构变化，并与之前的研究结果进行比较，找出不同之处并加以研究。为了确定dpp-iv中各残基与抑制剂的相互作用情况，我们从平衡后的结构中取出能量最低结构，然后利用amber 的分子力场计算出它们的相互作用能。通过系统地研究和分析，弄清它们之间的作用机理，并找出具有高效选择性的黄嘌呤类抑制剂的结构特征。通过对研究发现的比较好的dpp-iv抑制剂进行基团修饰或官能团取代，利用上述方法对新设计的dpp-iv抑制剂进行进一步的研究和论证，新型抑制剂的设计和合成提供有意义的指导。