文 献 综 述

目前为止，对于各类羧酸及其衍生物广泛存在于天然产物和药物分子中，对于这类有机小分子骨架的结构修饰为创新药物的设计与合成提供了新的机遇。对于各类β、γ羧酸衍生物都是反应底物，提供β、γ和γ、δ双官能团化羧酸衍生物，它们被广泛应用于材料科学及药物发现。

C-H氧化官能化反应由于其固有的特点，吸引了很多关注，典型的转化反应包括烯烃与烷基C（sp3）-H键的双官能化，其中大部分方法依赖于从相应的烷基C（sp3）-H键的氧化裂解形成sp3-杂化的碳中心基团。进而使C-C双键双官能团化。然而，这些方法仅限于烯烃的1,2-芳基烷基化，1,2-二烷基化和1,2-烷氧基化，用于使双键两端选择性不同官能团化得方法是稀缺的。而缺电子惰性双键的官能团化方法更是严峻的挑战。下面我们以惰性双键导向基、过渡金属催化剂、不同官能团化试剂等角度来探索该类反应的研究历程。

1. 自由基机理烯烃双官能团化反应

Yan-Yun Liu等^[1]对这类官能团化反应和氧化自由基反应产生了浓厚的兴趣，从而设想了这种C-H氧化自由基功能化策略可能是可行的，用新的概念实现烯烃的1,2-烷基化最广泛最直接的特点。

论文中报道了铁催化的氧化三组分烯烃与烷基腈和胺的1,2-碳酰胺化反应，通过C（sp3）-H氧化自由基官能化来实现，使用Ag2CO3作为氧化剂合成g-氨基烷基腈。该反应能够同时形成两个新的化学键，即C-C键和C-N键，通过一系列C-H氧化裂解，在烯烃上的自由基加成和以高度原子经济和选择性的方式发生胺化反应。

随后，1998年，Miyaura和Hayashi报道了上述反应的不对称形式，论文中报道了有机硼酸对由（acac）Rh（CO）2 / dppb（dppb 1,4-双（二苯基膦基）丁烷）催化的烯酮的1,4-加成反应，其中B-Rh的金属转移可能是该反应的关键步骤。Rh（acac）（CO）2（3mol％），膦的混合物配体，烯酮（1当量）和苯基硼酸（1.3当量）将上述在含水溶剂中混合在50℃下搅拌16小时。各种膦配体存在下都取得了良好的结果得到甲基乙烯基酮（MVK），得到定量产率为4-苯基-2-丁酮的唯一产品。溶剂也会影响加成反应的速率。含水DMF混合溶剂可用于甲基乙烯基酮的加成，但极性较小的溶剂，如环己烷，使2-辛烯-4-酮得到了更高的产率。

从此以后，Hayashi又报道了一系列b-选择性氢化芳基化的多种烯烃与其结合的方法，以不同吸电子基团与不饱和键相连的双键氢化芳基化反应，其中包括酯基^[3]、醛基^[4]、磷酸基^[5]、磺酰基^[6]。以上述基团构成的α、β、γ、δ位不饱和键的共轭体系的缺电子烯烃也都实现了δ选择性官能化。其中，以磷酸基为吸电子基的缺电子烯烃的氢化芳基化反应首先制备了纯的二乙基（E）-和（Z）-1-丙烯基膦酸盐，通过钯催化的交叉偶联型反应，亚磷酸二乙酯与（E）-和（Z）-1-丙烯基溴 反应。α、β-不饱和膦酸盐与苯基硼酸在先前的条件下反应，β-不饱和酮反应以较低产率得到2-苯基丙基膦酸二乙酯。

研究发现，铑催化剂失去其催化活性^[7]在上述条件下作为共溶剂存在大量的水导致催化剂失活。不对称的1,4-加成可通过三苯基环三烯（苯基环硼氧烷（PhBO）₃）代替苯基硼酸进行反应来改善该反应。因此，反式亚磷酸二乙酯取代的α、β位烯烃与苯基环硼氧烷和1当量（对硼）水在二恶烷中在100℃下反应3小时，以94％的收率得到产物。

另外，以磺酰基为吸电子基的烯烃氢化芳基化反应同样值得关注，Takahiro^[8]等报告了一种使用手性二烯配体、铑催化将不对称芳基硼酸加入各种各样的具有很高对映选择性的α、β-不饱和磺酰基化合物中的反应。在60℃下，3摩尔％的[RhCl((S,S)-Fc-tfb*)]₂和K 3 PO 4在1,4-二恶烷/ H 2 O（9：1）中反应3小时内得到加成产物，产率达到98％，其中ee型产物产率为96%。

近几年，钯催化络合烯烃官能团化的方法逐渐进入人们的视野，Rei Matsuura^[9]等发现了一种使用Daugulis^[10]发现的的8-氨基喹啉（AQ）做导向基团进行一系列螯合控制的区域选择性烯烃官能团化反应，在钯（II）催化引导下接入功能基团。 使用3-丁烯酸衍生的底物，以NaF作酸PhCF₃、水混合溶剂下在100℃反应5小时，AQ导向基团强行导入的亲核试剂进攻γ-位置形成e-membered palladacycle中间体。 然后是中间体与亲电试剂反应生成水、双官能化产物。

3.导向基导向的钯催化缺电子烯烃官能团化反应

基团导向反应在配位控制反应中是一种强大且完善的有机合成和过渡金属催化方法，金属环形成的动力学和热力学指标决定了立体和区域的活性。在Pd（II）催化的条件下，C-H键和C-Cπ键的定向官能化，包括烯烃的氢官能化，受到了极大的关注。

受到了多功能性的启发，在Gurak^[11]等人的反应设计中，提高了核钯化作用对烯烃官能化的适用性。试图用质子拦截aza-Wacker^[12]氨基钯基中间体提供氢化产物的方案。如

上所述，这种方法面临两个主要挑战区域选择性和竞争性反应β-氢化物消除形成烯胺或烯丙胺，通常发生得快得多。假设这两个障碍可以通过使用可拆卸的双齿导向基团来克服。Gurak^[13]等设想导向基团会引导区域选择性添加亲核试剂并且会稳定核钯化中间体，从而防止β-氢化物消除的发生。因此，氨基钯化中间体将具有足够长的寿命，从而提高了产率。

Gurak等选择了简单的烯烃3-丁烯酸和蒙面氨亲核琥珀酰亚胺用于反应的优化研究。

碳 - 碳（C-C）键连接在一起形成骨架是所有有机分子的骨架。因此，在有机合成领域，发展C-C键形成的新方法至关重要，为药剂和有价值的化合物提供改进合成的路线。烯烃是最丰富的有机分子类，大量可供选择石化原料和可再生资源。因此，以烯烃为底物的官能团化形成C-C键的反应为复杂分子的合成提供了捷径。

2016年，Kin S. Yang^[14]等报告了一种能够实现C-C双键联结两种常用已获得的原料从而实现双键的官能团化，即形成C-C键和碳氢键。该反应使用钯（II）催化剂并利用可移动的导向基团来控制碳羰基化的区域选择性并促进之后的导向基团的脱去^[15]。 多种烯烃和C原子亲核试剂，包括1,3-二羰基^[16]，芳基羰基^[17]和富电子芳烃^[18]，都可适应该反应，允许迈克尔型反应，并且反应性允许扩展超过α，β-不饱和羰基化合物到未活化的烯烃^[19]。 这种转化在药物多样化和天然产物全合成中都可广泛应用。

上述内容从过渡金属催化剂、导向基团控制官能团化位点角度系统地介绍了烯烃双键官能团化反应的研究历程，各种官能团化反应为复杂分子合成的改进提供了方法，极大的推进了有机合成的进展。

但对于涉及烷基钯环的反应，优选用于形成5元环^[20]，这一点限制了它对含有官能团的底物的反应位点。并且涉及的远程功能化较大的烷基钯环是一种不太成熟的方法。例如，仅存在6元钯环的反应^[21]，通过专门定制的导向基团实现环形金属化配体控制反应位点仍然是一个重大的挑战。

参考文献

[1]Liu Y Y, Yang X H, Song R J, et al. Oxidative 1, 2-carboamination of alkenes with alkyl nitriles and amines toward γ-amino alkyl nitriles[J]. Nature communications, 2017, 8: 14720.

[2] Sakai M, Hayashi H, Miyaura N. Rhodium-catalyzed conjugate addition of aryl-or 1-alkenylboronic acids to enones[J]. Organometallics, 1997, 16(20): 4229-4231.

[3] Takaya Y, Senda T, Kurushima H, et al. Rhodium-catalyzed asymmetric 1, 4-addition of arylboron reagents to α, β-unsaturated esters[J]. Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10(20): 4047-4056.

[4] Hayashi T, Tokunaga N, Okamoto K, et al. Asymmetric 1, 4-Addition of Arylboronic Acids to α, β-Unsaturated Aldehydes Catalyzed by a Chiral Diene#8211;Rhodium Complex[J]. Chemistry letters, 2005, 34(11): 1480-1481.

[5] Hayashi T, Senda T, Takaya Y, et al. Rhodium-catalyzed asymmetric 1, 4-addition to 1-alkenylphosphonates[J]. Journal of the American Chemical Society, 1999, 121(49): 11591-11592.

[6] Nishimura T, Takiguchi Y, Hayashi T. Effect of chiral diene ligands in rhodium-catalyzed asymmetric addition of arylboronic acids to α, β-unsaturated sulfonyl compounds[J]. Journal of the American Chemical Society, 2012, 134(22): 9086-9089.

[7] Hoveyda A H, Evans D A, Fu G C. Substrate-directable chemical reactions[J]. Chemical reviews, 1993, 93(4): 1307-1370.

[8] Pei T, Widenhoefer R A. Palladium-catalyzed intramolecular addition of 1, 3-diones to unactivated olefins[J]. Journal of the American Chemical Society, 2001, 123(45): 11290-11291.

[9] Yadav J S, Antony A, Rao T S, et al. Recent progress in transition metal catalysed hydrofunctionalisation of less activated olefins[J]. Journal of Organometallic Chemistry, 2011, 696(1): 16-36.

[10] Margrey K A, Nicewicz D A. A general approach to catalytic alkene anti-Markovnikov hydrofunctionalization reactions via acridinium photoredox catalysis[J]. Accounts of chemical research, 2016, 49(9): 1997-2006.

[11]Crossley S W M, Obradors C, Martinez R M, et al. Mn-, Fe-, and Co-catalyzed radical hydrofunctionalizations of olefins[J]. Chemical reviews, 2016, 116(15): 8912-9000.

[12] Pirnot M T, Wang Y M, Buchwald S L. Copper hydride catalyzed hydroamination of alkenes and alkynes[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2016, 55(1): 48-57.

[13] Reddy B V S, Reddy L R, Corey E J. Novel acetoxylation and C#8722; C coupling reactions at unactivated positions in α-amino acid derivatives[J]. Organic letters, 2006, 8(15): 3391-3394.

[14] Ano Y, Tobisu M, Chatani N. Palladium-catalyzed direct ethynylation of C (sp3)#8211;H bonds in aliphatic carboxylic acid derivatives[J]. Journal of the American Chemical Society, 2011, 133(33): 12984-12986.

[15] Daugulis O, Roane J, Tran L D. Bidentate, monoanionic auxiliary-directed functionalization of carbon#8211;hydrogen bonds[J]. Accounts of chemical research, 2015, 48(4): 1053-1064.

[16]Ye X, He Z, Ahmed T, et al. 1, 2, 3-Triazoles as versatile directing group for selective sp 2 and sp 3 C#8211;H activation: cyclization vs substitution[J]. Chemical Science, 2013, 4(9): 3712-3716.

[17]Poverenov E, Milstein D. Noninnocent behavior of PCP and PCN pincer ligands of late metal complexes[M]//Organometallic Pincer Chemistry. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013: 21-47.
[18] van Koten G. The Monoanionic ECE-Pincer Ligand: A Versatile Privileged Ligand Platform#8212;General Considerations[M]//Organometallic pincer chemistry. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013: 1-20.
[19]O'Reilly M E, Veige A S. Trianionic pincer and pincer-type metal complexes and catalysts[J]. Chemical Society Reviews, 2014, 43(17): 6325-6369.
[20] Cochran B M, Michael F E. Mechanistic studies of a palladium-catalyzed intramolecular hydroamination of unactivated alkenes: protonolysis of a stable palladium alkyl complex is the turnover-limiting step[J]. Journal of the American Chemical Society, 2008, 130(9): 2786-2792.
[21]Knouml;pfel T F, Carreira E M. The first conjugate addition reaction of terminal alkynes catalytic in copper: conjugate addition of alkynes in water[J]. Journal of the American Chemical Society, 2003, 125(20): 6054-6055.

研究目的：

传统药用分子和复杂分子的合成方法操作复杂、流程冗长、所需时间长、合成成本高昂、产率低下，该问题时刻阻碍着有机合成和制药行业的发展。因此，急需一种全新有机合成的方法为改进合成复杂分子提供捷径。对于各类羧酸及其衍生物广泛存在于天然产物和药物分子中，对于这类有机小分子骨架的结构修饰为创新药物的设计与合成提供了新的机遇。对于各类β、γ羧酸衍生物都是反应底物，提供β、γ和γ、δ双官能团化羧酸衍生物，它们被广泛应用于材料科学及药物发现。本课题将以一系列不饱和羧酸为原料，8-氨基喹啉作导向基团，钯体系催化双键的双官能团化。研究该反应的普适性，找出不同官能团化的最佳条件。

拟采用的技术路线和研究方法：

8-氨基喹啉为导向基团的一系列不饱和羧酸底物的合成

（1）8-氨基喹啉导向不饱和羧酸衍生物的合成：

(a)α、β-不饱和羧酸衍生物合成：

(b)β、γ-不饱和羧酸衍生物合成：

（1.为减少副反应发生，要严格控制吡啶的用量2.吸附色谱分离：乙酸乙酯：石油醚=18:1 3.通过GC-MS 、1H NMR 、13C NMR对各种底物的结构进行核实表征）

（2）亲核试剂进攻的双键官能团化反应通式：

（3）多种亲核试剂的选择：

以上述反应通式一一进行官能团化反应，通过1H NMR 、13C NMR、HRMS对产物的结构进行表征。分别计算以上各物质参与反应的产率，筛选优化反应条件，找到普适性最强的反应条件。

（4）反应可能的机理

采取一定的方案探究反应机理的正确性，并根据一系列实验数据和现象找出反应的规律，总结结论，撰写论文。

本课题具有一定的难度，研究工作量较大，需要具有较扎实的有机化学和物理化学理论功底。要求学生根据课题目标制订出科学合理且可行的具体实验实施方案，在实验中要善于观察并及时对实验数据进行分析、归纳和总结。