文 献 综 述 本实验涉及抗肿瘤医药拉罗替尼中间体（R）-2-（2,5#8212;二氟苯基）吡咯烷的合成。

拉罗替尼是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶 （TRK）抑制剂，当癌细胞中的TRK基因与其他基因之一融合时出现的遗传异常的产物。

larotrectinib（拉罗替尼）由Array BioPharma公司开发，由Loxo Oncology进行临床研究，主要用于治疗含有酪氨酸激酶受体（TRK）基因融合的肿瘤。

2017年6月4 日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASC0）年会上公布了larotrectinib的临床试验结果，试验结果显示：在17种不同类型晚期肿瘤患者（包括儿童和成年人）的临床试验中，使用 larotrectinib治疗后76 %的患者达到缓解，并且larotrectinib的缓解较持久，在开始治 疗后79%的患者缓解可持续12个月。

目前，larotrectinib有望成为第一个通过”篮子”临床 试验（basket trial）获批的靶向药物。

拉罗替尼的具体结构式如下所示： CAS号为1223405-08-0，分子式为C21H24F2N6O2#183;H2O4S，分子量为430.45 98.08 而对（R）-2-（2,5#8212;二氟苯基）吡咯烷是合成larotrectinib的主要中间体，larotrectinib的制备通常是采用一定的方法先合成（R）-2-（2,5#8212;二氟苯基）吡咯烷，然后由（R）-2-（2,5#8212;二氟苯基）吡咯烷进行后续合成，最终得到larotrectinib。

（R）-2-（2,5#8212;二氟苯基）吡咯烷是的具体结构式如下所示： CAS号为1218935-59-1，分子式为C10H11F2N，分子量为183.2 背景技术： 在合成手性吡咯烷的诸多方法中，通常都是采用手性诱导催化的方法，这种类型的反应通常都需要在极低的温度下反应，在室温或者高温条件下手性诱导的作用结果很差。

例如，在公开号为US2015/005280A1的US专利申请公开一种手性吡咯烷的合成方法，具体步骤如下： 上述的方法采用手性剂（S）-2-叔丁基-磺酰胺来诱导手性中间体的合成，然而三乙基硼氢化锂在还原叔丁基亚磺酰亚胺时，需要在-78℃的过冷条件下进行，且该步骤在制备最终产物的手性吡咯烷时的产率较低，只有30%左右；除此之外，反应物三乙基硼氢化锂的价格昂贵且需求量较大，温度需控制在-78℃的条件较为严格，所以所需成本过高，不适合工业化生产。

此外，专利WO2010/048314公开的合成路线： 该路线同样以2-溴-1,4-二氟苯为原料，以（-）-sparteine碱为手性诱导剂合成（R）-2-（2,5#8212;二氟苯基）吡咯烷，不仅需要在-78℃温度下反应，还需要使用对空气及其敏感的仲丁基锂以及价格昂贵的（-）-sparteine和醋酸钯，成本过高，同样不适合工业化生产 专利CN107286070A公布的合成路线： 该路线主要以卤代缩丙醛的格式试剂与亚胺中间体进行加成反应，然后环化以及用硼氢化锂进行还原反应最终得到想要的（R）-2-（2,5#8212;二氟苯基）吡咯烷。

但该路线所需要的格式试剂价格昂贵，生产成本较高，所以同样不适合工业化生产。