文 献 综 述

1.1前言

随着人口的不断增加，粮食问题成为二十一世纪人类面临的挑战之一。中国作为世界上人口最多的国家，人口占全世界的25%，而土地只占世界的7%。而且耕地面积在不断的减少，人口还在不断的增加。随着社会的发展，人们对物质生活的要求越来越高，粮食需求会不断提高，对粮食质量的要求也会越来越高。而病、虫、害每年都会给农业生产带来严重的损失，其在植物生长期间造成的平均损失约为10～20％。据不完全统计，通过使用农药，我国平均每年约挽回粮食损失4300万吨、棉花160万吨、蔬菜4800万吨、果品520万吨，总价值在500亿左右，且农药的投入与收益比仅为1：10。由此可见开发低毒、无残留、杀菌率高、环境友好型农药对解决上述问题十分重要。

芳基吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。在农药应用上，芳基吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。芳基吡唑类杀虫剂具有广阔的研究和开发前景。本文选题以取代苯胺和2,3-二氰基丙酸乙酯为原料合成芳基吡唑胺类化合物，并与氯乙酰氯而得吡唑酰胺类化合物，合成产物具有重要的实际应用价值。本文旨在研究合成多个吡唑酰胺类化合物，并将分别对其进行结构表征。

1.2杀虫剂的发展

1935 年，Smith等人发现了吩噻嗪(phenothiazine)具有杀虫作用，这是世界上第一种人工合成杀虫剂。其实早在1885年人们就合成了吩噻嗪^[1]，当时是用作润滑油的抗氧化剂。1874 年，齐德勒（O．Zeidler）合成出2,2-双(4-氯苯基)-1,1,1-三氯乙烷（DDT），1936 年，瑞士化学家缪勒（P．M#252;ller，1899-1965）发现DDT具有杀虫作用。1942年帝国化学公司发现六氯环己烷中四个氯在γ位的异构体（666）具有最强杀虫活性。这是两种应用最广范的有机氯杀虫剂此后，人们以这两种化合物为母体衍生出一系列的有机氯农药，具有高效，残效期长的特点但高残留，不易代谢缺点，严重污染环境，现已基本退出市场。1942年，Hall和Dvornikoff报道了四乙基焦磷酸酯(Tetraethyl py-rophosphate)的具有杀虫活性，这是首批出现的有机磷杀虫剂之一。由于有机磷具有药效高、易降解、产生抗药性慢等优点，使之成为20世纪50年代以后主要杀虫剂类别，在我国应用较多的有甲胺磷、氧化乐果、敌敌畏、敌百虫等。

但很多种杀虫剂都有很大的副作用，1970年以来，许多国家对副作用较大的杀虫剂陆续采取了禁用、限用的措施。科研工作者对新型杀虫剂的研究更加注重健康、环保。1976 年，英国学者埃利奥特（M．Elliott）研制成功第一个光稳定拟除虫菊酯#8212;#8212;氯菊酯(permethrin)。此后，许多用于大田作物和家庭的拟除虫菊酯杀虫剂相继诞生。但拟除虫菊酯杀虫剂的抗药性问题和残留问题开始制约这类杀虫剂的进一步发展。1985 年左右德国拜耳公司合成出一个低毒、高效、广谱、选择性好的烟碱类杀虫剂-吡虫啉。此类化合物的研究成为近年来的热点。氟虫腈（Fipronil）^[2]，是1989年法国的罗纳#8226;普朗克农业化学公司的米歇尔等人开发的新型芳基吡唑类杀虫剂^[3]。它具有低毒、高效、低残留等特点，特别是它独特的杀虫机制使之成为一大热门。

1.3吡唑类杂环农药

吡唑类杀虫剂^[4]因为具有无交互抗性、安全高效、作用机制独特等优点而得到迅速发展。商品化的吡唑类杀虫杀螨剂主要有氟虫腈^[5-6]、吡螨酯及吡螨胺等。上世纪末，日本三菱化成公司开发了化合物I-01吡螨胺。其对各种螨类均具有速效与高效的作用，其效果可适用于螨虫生的各个生长周期，并且与噻螨酮、苯丁锡、三氯杀螨醇等不会产生交互抗性，该化合物对靶标有较高的选择性，在科学合理剂量下使用对绝大多数作物不会造成药害^[7]。

2003 年，Shiga等人报道了化合物 I-02，通过初步的生物活性测试结果表明：该化合物在浓度 3.1 mg/L时对斜纹夜蛾的致死率超过了80%。

2005 年，谭成侠等人报道了化合物 I-03，通过初步的生物活性测试结果表明：该化合物浓度在 1000 mg/L 时对蚜虫的致死率可以达到 92.75%，而对粘虫的致死率却高达100%。

2007 年，徐尚成等人报道了I-04与I-05等化合物的合成与杀虫活性，根据初步的生物活性测试结果表明：该类化合物具有非常好的杀虫活性，在浓度500 mg/L时对粘虫、小菜蛾、蚕豆蚜等有害生物的致死率为100%。

1.4 芳基吡唑类化合物的应用介绍

近年来农药新品种的种类繁多，涉及到除草剂、杀虫杀螨剂和杀菌剂等各个领域。据不完全统计，20世纪90年代开发的新农药中，70％左右为含氟或含杂环的农药品种，而50％为既含氟又含杂环的品种。由此可见，含氟和含杂环农药仍将是人们研究的主要方向。其中，吡唑类含氟农药更是人们研究的热点之一^[8]。自从1968年首次合成吡唑以来，吡唑以及吡唑基化合物由于具有潜在的生物活性以及配位能力，广泛应用于药物，染料和过渡金属及稀土有机荧光材料中。吡唑类农药的应用范围非常广泛，包括除草剂、杀菌剂、植物生长调节剂和杀虫杀螨剂等多个领域。吡唑为含有两个相邻氮原子的五元芳香杂环化合物，环上的其余四个位置均可以进行基团的变换，这就使得毗唑类化合物的数量非常多，为农药开发提供了大量的先导化合物，由于该类化合物具有高效、低毒和结构多样性等特点，使其具有广阔的研究和开发前景^[9]。

1.4.1具有杀菌活性的吡唑类化合物

美国rubber 公司最早开发出了以茂叶宁和绿叶宁为代表的1-芳基取代吡唑类化合物，它们多为保护性，内吸性杀菌剂，主要用来防治植物体的真菌孢子发芽。进入90 年代，随着含吡唑环化合物的除草剂和杀虫，杀螨剂不断被开发出来，人们也已注意到了含吡唑环化合物的杀菌活性，不断有相关专利的报道。该类化合物的杀菌活性大体可分为五类^[10-11]：

(1) 1-取代芳基吡唑；

(2) 3-取代芳基吡唑；

(3) 4-酰胺基吡唑；

(4) 5-酰胺基吡唑；

(5) 含吡唑环的甲基丙烯酸酯类。

4-位吡唑酰胺类化合物中,最典型的代表是1997年上市日本住友化学工业开发公司的limber,通用名为furametpyr。该化合物具有良好的内吸性，对担子菌纲真菌，特别是丝核菌属有强有利的抑菌活性，有感于在 45-60g/hm²的用量下，能有效防治水稻纹枯病。其作用方式为抑制真菌线粒体中琥珀酸的氧化作用，从而避免立枯线核菌菌丝的分离，而对真菌线粒体还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(DADH)的氧化作用无影响。综上所述, 吡唑类化合物具有良好的除草、杀虫、杀螨和杀菌活性^[12-13]，而且其高效，低毒，作用方式独特以及吡唑环上取代基的多方位变换，已吸引了许多化学家和农药学家对这一领域进行了大量的研究。因而，开发出含吡唑基新型结构的先导化合物的潜力很大。

1.4.2 具有杀虫、除螨活性的吡唑类化合物

(a)4-位肟醚基的吡唑类化合物（以唑螨酯 Fenpyroximate, NNI-850 为代表）

唑螨酯又叫杀螨王，霸螨灵，是1985年由日本农药株式会社开发的新型高效、广谱杀螨剂，主要对多种有害螨如红蜘蛛、蝼螨、跗线螨有强烈的触杀作用，对幼螨活性最高，持续期长，一般E体和Z体活性强，作用方式是击倒或抑制蜕皮。对其它药剂无交互抗性。吡螨酯的问世，激发了化学和农药工作者的兴趣。相关化合物被陆续报道。例如，Otsuka公司以溴代乙烯基替代叔丁氧羰基后，在0.02 μg/hm²的剂量下，对黑尾蝉的致死率100%。

(b)1-位取代芳基的吡唑类化合物（以氟虫腈为代表）

芳基吡唑类杀虫杀螨剂，是近年来 Rhone-Poulenc公司重点开发的一类杀虫剂。尤其是下列通式的化合物占绝大多数：

分析此类杀虫杀螨剂的结构，不难看出，该类化合物大多含有F、S等杂原子，1-位通常为2，6-二氯-4-三氟甲基苯基，3-位多为氰基、甲基，4-位为(SO)nCF₃，其中n = 0-2。由于强负电性的氟原子或含氟基团的引入，致使分子中的电子的密度下降，化合物的抗分解能力得到提高，增强了脂溶性，从而更易透过生物膜达到作用点。该类化合物中最显著的代表品种是Rhone-Poulenc公司于1987年开发的新型广谱杀虫剂 Fripronil(商品名为Regent，又叫氟虫腈)。目前，氟虫腈在市场上被十分看好，是杀虫剂的热门品种之一。氟虫腈是苯基吡唑类杀虫剂，它是一个极活泼的分子，每公顷只需要几十克有效成分便可控制刺吸式和咀嚼式口器害虫。这种杀虫剂通过γ-氨基丁酸调节的氯通道干扰氯离子通路，破坏正常中枢神经系统的活性并在足够剂量下造成死亡。由于和γ-氨基丁酸受体特殊的相互作用，被认为具有独特的杀虫机制，能有效防治对常规杀虫剂有抗性的害虫。

由于该药新颖独特的结构，高活性和广范围，该公司一直以来都没有放弃对该类化合物的研究。截止到目前，相关对氟虫腈结构的改造和衍生，一批批化合物还源源不断地被开发出来。九十年代末，该公司又推出了Fipronil的类似衍生物，Evaluation (Vaniliprole,代号为PRA-098231)，它是广谱杀虫杀螨剂。此药适用于防治棉花、树木、藤类、蔬菜等作物害虫。

从结构上，Vaniliprole是用三氟甲硫基取代三氟甲基亚硫酰基再进行衍生而成。而像该化合物这样在对氟虫腈的结构改造中，相当多的公司投入了大量的人力、物力和财力。

1.4.3 具有除草活性的吡唑类化合物

吡唑类化合物^[14]在除草活性方面，近年来发展较快, 已有很多超高效的除草剂被商品化。以下按照吡唑环上取代基的不同位置和作用，对吡唑类化合物在除草方面的活性做一综述：

(a)3-位芳基吡唑类化合物

报道此类化合物具有除草活性的专利较多。这类化合物的特点是在吡唑环的3-位上连有取代芳环或其它杂环，其它位置的基团较小。最具代表性的有两个品种。

其一是日本农药公司1990年开发的吡草醚(pyraflufen-ethyl),又名速草灵，霸草灵，代号ET-751, 它是1993年在布莱顿植保会议上公布的，它是原卟啉原氧化酶抑制剂，是一种新型的触杀型除草剂。通过植物细胞中的原卟啉原积累而发挥药效。茎叶处理后，可被迅速吸收到植物细胞中，使植物迅速坏死，或在阳光照射下，使茎叶脱水干枯。ET-751其结构式如下：

继ET-751之后，1996年孟山都公司又开发出了JV-485, 异丙吡草醚(fluazolate),它也是一种原卟啉原氧化酶抑制剂。其结构式如下：

(b)4-位芳酰基吡唑类化合物(HPPD 抑制剂)

4-位芳酰基吡唑类化合物大多是一种对羟苯基丙酮酸双氧化酶(p-hydroxy- phenylpyravate dioxygenace, HPPD)抑制剂。HPPD是20世纪80年代确定的除草剂作用新靶标。以HPPD为靶标的抑制剂具有广谱的生物活性，能同时防除阔叶作物中的阔叶杂草，可在芽前、芽后使用，具有活性高、残留低、使用安全的特点，至今尚未发现有关抗性报道。

HPPD抑制剂是直接抑制对羟苯基丙酮酸转化为尿黑酸的过程。尿黑酸是植物体内一种重要物质，它可以进一步脱羧、聚戊二烯基化和烷基化，从而生成光合作用中电子传递所需的质体醌和生育酚。HPPD 抑制剂起着光合作用中电子传递抑制剂的作用，当对羟苯基丙酮酸转化为尿黑酸的过程被抑制，将导致质体醌和生育酚的合成受阻。质体醌还是八氢番茄红素去饱和酶的关键辅助因素，质体醌的减少使八氢番茄红素去饱和酶的催化作用受阻，从而影响类胡萝卜素的生物合成，最终导致植物死亡。

吡唑类HPPD抑制剂的代表化合物有苄草唑、吡唑特和吡草酮。

吡唑特是由日本三共化学公司 (Sankyo chemical co.)于1980年开发的一类吡唑类除草剂。英文名称：pyrazolate, 商品名：Sambird, 代号：A-544。它通过抑制叶绿素生物合成使杂草致死。

苄草唑是1984年由日本石原产业化学公司开发的，通用名：pyrazoxyfen,代号为：SL-49。苄草唑是广谱稻田除草剂，可在苗前、苗后使用，防除稻田一年生或多年生杂草，尤其是对稗草、慈姑有卓效，使用量3kg/hm²。

吡草酮是1983年由日本三菱公司开发的，通用名为：benzofenap, 代号为：MY-98。吡草酮主要用于水稻田除草，对水稻安全性高，杀草广谱。

HPPD抑制剂具有广谱的除草活性，其活性高、残留低、环境兼容性好，使用安全等特点均符合现代除草剂的发展方向，是一类非常有前途的除草剂。

1.5 吡唑的合成方法概述及研究

1.5.1背景介绍

吡唑类化合物是一类有着广泛用途的化合物。例如：P. L Sonthwick 在《杂环化学杂志》公布了制备4,6-二氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的实验，希望能把它用作抗疟药物；美国专利US3760084中则叙述了5-氨基-1-苯基吡唑对治疗温血动物炎症有效，该化合物在3位上带有氢或低级烷基；日本专利昭64#8212;12644叙述了制备4-氰硫基吡唑衍生物的制备方法并用作为杀菌剂；而英国梅-贝克公司的莱斯利#183;罗伊#183;哈顿则于 1985年发表了一系列取代的 N-苯基吡唑化合物并发现它们具有杀节肢动物、植物线虫和蠕虫的活性，氟虫腈(Ⅰ)就是其中的佼佼者，它的结构式为：

氟虫腈可通过在5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(Ⅱ)中引入CF₃SO-得到。本文讨论化合物(Ⅱ)的制备方法。

5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑简称吡唑^[15]，分子式C₁₁H₅Cl₂F₃N₄，分子量321，熔点141～142℃。纯品为白色结晶固体，工业品为浅黄褐色固体。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯乙烷和乙酸乙酯。

1.5.2合成方法概述

根据文献报道，合成化合物（Ⅱ）的方法大致有下列几种^[16-18]：

方法 1：以 2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺（Ⅲ）为原料，经重氮化反应得到（Ⅳ），（Ⅳ）与二氰基丙酸乙酯缩合后再经关环，即得化合物（Ⅱ）。

方法 2：苯肼（Ⅴ）与氯乙酰氯反应后，再经 氯化、氰化得到（Ⅶ），（Ⅶ）关环后，即得到（Ⅱ）。

方法 3：以化合物（Ⅲ）为原料，先做成苯肼， 再与富马腈缩合，经氧化后关环，得到（Ⅱ）。

方法 4：以3,4,5-三氯三氟甲苯为原料，制备成苯肼后，余同方法2和方法3。

方法5：以化合物（Ⅳ）与 2,3-二氰基丙醛反 应经化合物（Ⅶ）关环后得到化合物（Ⅱ）。

1.6酰胺类杀菌剂的发展状况

在各种吡唑类化合物中，吡唑酰胺类化合物^[19-20]由于含有吡唑环和酰胺两个活性基团而具有潜在的生物活性。尽管目前杀菌剂市场中三唑类杀菌剂居于首位，但是吡唑酰胺类化合物由于吡唑环的取代位点多、安全高效、低毒，并且具有作用机理独特、无交互抗性等特点，受到了人们的广泛关注。自 20 世纪 40 年代以来就不断有文献报道具有生物活性的吡唑甲酰胺类化合物，不少化合物已被开发为农药新品种，如Tebufenpyrad（吡螨胺）、Penthiopyrad（吡噻菌胺）、Furametpyr（呋吡菌胺）等。2008年公开的杀菌剂Isopyrazam与Sedaxane都为酰胺类化合物，均由先正达公司开发。田间试验结果表明Isopyrazam不仅能有效的防治锈病、颖枯病、叶枯病等，还可以用于果树和蔬菜病害的防治，促进作物增产。

吡唑环上取代位置和取代基的不同赋予了吡唑酰胺类化合物不同的生物活性，这极大的丰富了吡唑酰胺类化合物^[21-23]。目前上市的吡唑酰胺类农药的应用范围非常广泛，已涉及除草、杀虫杀螨、杀菌和植物生长调节等多个领域。具有非常广泛的研究和开发前景。

吡唑甲酰胺类化合物根据酰胺基在吡唑环上取代位置不同可分为：吡唑-1-酰胺类衍生物；吡唑-3-酰胺类衍生物；吡唑-4-酰胺类衍生物；吡唑-5-酰胺类衍生物^[24-25]。

1.6.1吡唑-1-甲酰胺类化合物

吡唑-1-甲酰胺类化合物主要表现为杀虫活性，且吡唑环一般是二氢吡唑。该类化合物以商品化的灭幼唑（PH60-42）为代表，具有广谱杀虫效果，对鳞翅目幼虫有很好的活性，适用于桃树潜叶蛾、茶黑蠖、茶尺蠖、菜青虫、甘兰夜蛾、小麦粘虫、玉米螟及毒蛾类、夜蛾类等鳞翅目害虫的防治。对灭幼唑结构进行修饰后得到很多杀虫活性好的化合物，如2005年Fritz等和Funke等合成的化合物1和2，前者在500 mg/L浓度下对芥菜甲虫、草地夜蛾有特效，后者在100g/hm²浓度时对朱砂叶螨的防效达100%。

1.6.2吡唑-3-甲酰胺类化合物

关于吡唑-3-甲酰胺类农药的报道较，该类化合物吡唑环的 1 位通常为芳基取代。如马海军等根据氟虫腈（Fipronil）和吡螨胺（Tebufenpyral）的结构特点设计合成了一系列具有杀虫、杀螨、抑菌活性的 1-芳基-3-吡唑甲酰胺类化合物3^[26-27]，生物活性普筛表明，部分化合物对小麦纹枯病、朱砂叶螨有优良的防治效果。B. 1-吡啶基吡唑类化合物当1-位取代基为吡啶环结构时，该类化合物可分为2类：氯虫酰胺(衍生物)和1-吡啶基吡唑衍生物。

1.6.3 吡唑-5-甲酰胺类化合物

吡唑-5-甲酰胺类农药一直以来是吡唑类农药研发的热点之一，其代表性的商品有：

日本三菱化学公司开发的杀螨剂吡螨胺（Tebufenpyral）、唑虫酰胺（Tolfenpyrad）及美国杜邦公司开发的氯虫酰胺（Chlorantraniloprole）^[28]。吡螨胺的特点是广谱、快速高效，持效期长、毒性低，对目标作物有非常好的选择性且不受气温、湿度的影响，对各种螨类和螨的个发育期均有效。唑虫酰胺杀虫谱广、作用机制独特、环境安全性好，对鳞翅目、半翅目、甲虫目、膜翅目、蓟马目及螨类均有效。氯虫酰胺是第一个具有新型邻酰胺基苯甲酰胺类化学结构的鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂，作用方式新颖、广谱高效，对鳞翅目害虫有特效。

1.6.4 吡唑-4-甲酰胺类化合物的研究进展

有除草活性的吡唑-4-甲酰胺类化合物的报道并不多。Ryuta OHNO等报道了两类有除草活性的51个吡唑酰胺类化合物。其中一类是吡唑-4-甲酰胺类衍生物，主要考察了吡唑环3位上不同取代基对除草活性的影响。实验表明3位取代基为烷氧基时活性差，为带氟、三氟甲基、溴和氯的苄氧基时活性较好，对稗草、异型莎草、阔叶杂草、鸭舌草、牛毛毡，莹蔺等有不同程度的除草活性。其中N-乙氧基-1-甲基-3（3-三氟甲基苄氧基）吡唑-4-甲酰胺在100g.a.i./hm²时有最佳的除草活性和优良的作物安全性^[29-31]。

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２．本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：

本论文要研究或解决的问题：

（1）设计并合成吡唑酰胺类化合物，分离、提存产物。

（2）对合成产物进行理化性质测定、结构确证。

拟采用的研究手段（途径）：

（1）通过化学合成吡唑酰胺类化合物，采用柱层析或重结晶等手段提纯合成产物。

（2）通过IR、NMR技术表征合成产物结构。