文献综述

高血压是一种典型的危害人类健康的慢性疾病，也是不可忽视的导致心脑血管病的潜在因素，不仅对患者造成的残疾和死亡率极高，而且使得患者家庭和国家都要面临由于医疗器械和社会资源的损耗所带来的负担。世界卫生组织公布的一项最新报告显示，心脑血管疾病在所有导致人类死亡的疾病中排名首位。另外，由于我国国人饮食习惯、人口老龄化加剧等原因，高血压患病率越来越高，这一疾病正严重威胁和影响着人们每天的正常生活。

非肽类血管紧张素Ⅱ(ATⅡ或AngⅡ)受体抑制剂简称”沙坦类”药物，是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机制，其降压平稳、疗效强、作用时间长，患者耐受性好,该类药物依据结构可分为3类：联苯四氮唑类（包括氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、奥美沙坦酯）、非联苯四氮唑类（包括依普沙坦、替米沙坦）和非杂环类（包括缬沙坦）。到目前相继有缬沙坦（Valsartan）、坎地沙坦酯（Candesartancilextetil）、厄贝沙坦（Irbesartan）、依普沙坦（Eprosartan）、他索沙坦（Tasosartan）、替米沙坦（Telmisartan）和奥美沙坦酯（Olmesartanmedoxomil）8个单方制剂和4个复方制剂经美国FDA批准上市。目前的创新型沙坦类药物是武田公司的阿齐沙坦（Azilsartan），该药物是坎地沙坦酯的下一代产品。关于阿齐沙坦的药效，有如下研究：White等人在另一项1291例1期高血压患者参与的Ⅲ期临床试验中比较了阿齐沙坦与缬沙坦、奥美沙坦酯及安慰剂的降血压作用[81。该实验采用了剂量逐步增大法，即在两周内．患者由最初的中等剂量逐步增高至所试药物的最大剂量。患者随机接受阿齐沙坦酯40mg#8226;d一、80mg#8226;d～，奥美沙坦酯40mg#8226;d一，缬沙坦320mg#8226;d一，或安慰剂为期6周的治疗。结果表明，阿齐沙坦40 mg#8226;d一、80 mg#8226;d 使24 h平均动态血压收缩压分别降低了13．4 mmHg、14．5 mmHg； 奥美沙坦酯组(40mg#8226;d )降低了12．0 mmHg，缬沙坦组(320 mg#8226;d )降低了10．2mmHg。阿齐沙坦80mg#8226;d 明显优于缬沙坦最大剂量组(多下降4．3 mmHg；Plt;0．001)和奥美沙坦酯最大剂量组(多下降2．5 mmHg； =0．009)。由此可见阿齐沙坦是高效的降压药物。

查阅文献可知目前合成阿齐沙坦有如下几种方案，现分部骤见绍。

肟化过程：肟化是指含有羰基的化合物与羟胺作用而生成含有C=NOH基的化合物的反应。旧工艺采用的是盐酸羟胺为反应物，三乙胺和乙醇为溶剂，其中三乙胺为缚酸剂。反应过程中体系先逐渐变得溶清然后又变得浑浊，反应约8h，TLC法监控反应终点。搅拌降温到室温，并搅拌15h，抽滤，滤饼水淋洗后用盐酸溶液溶解并打浆1h，抽滤，滤液加乙醇搅拌并氢氧化钠溶液调ph到9，打浆2h，抽滤，减压干燥，得中间体Ⅰ。查阅文献其肟化使用方法如下：①同样使用盐酸羟胺为反应物，但用甲醇钠为缚酸剂，②用羟胺溶液为反应物，用DMSO为缚酸剂，③使用羟胺溶液为反应物，但用NMP为缚酸剂,④使用盐酸和甲醇。法④有待考究。

环化过程：该过程是形成1,2,4-噁二唑环，旧工艺的方法如下：反应釜中加入二氯甲烷并投入中间体Ⅰ，加入CDI和DBU，搅拌常温反应2h，TLC监控反应完全，之后用饱和碳酸钠溶液洗涤3次，静置分层，有机层用水洗两次，过滤，用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液旋蒸，得到油状固体，为中间体Ⅱ。查阅文献其环化使用方法如下：①使用酰氯类物质（CLCOOR）和三乙胺，用二氯甲烷和四氢呋喃为溶液反应，然后在二甲苯中加热回流，②使用CDI和碳酸钠反应即得。

水解过程：该水解过程就是水解掉化合物中羧酸乙酯侧链中的乙醇基成为羧酸。工艺是，中间体Ⅱ和氢氧化钠溶液反应在丙酮和乙醇作溶剂条件下，升温到75度反应生成产品阿齐沙坦，加入乙醇，控温0度滴加盐酸溶液到ph=5，析出固体后抽滤干燥后即的粗品。

精制过程：重结晶：是让粗品在THF和DMF混合溶液中搅拌，过程中先溶解后析出，然后降温到15~20度搅拌析晶，抽滤干燥即可；转晶：是利用成盐和解盐的方法，先加氢氧化钠溶液溶解，然后缓慢滴加盐酸溶液析出，抽滤，滤饼用乙醇和水的混合液打浆至中性，抽滤，滤饼干燥，阿齐沙坦成品即的。

原工艺的操作繁琐和产品收率低及产品纯度不合格，所以优化了反应条件和后处理方法，提高了收率和纯度，完善了中间体质量标准，缩短了工艺路线，简化了操作。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是目前临床上常用的六类降压药中的一种，通过降低肾素一血管紧张素系统活性，可以逆转左心室肥厚，减轻早期动脉粥样硬化病变，改善充血性心力衰竭的症状，减少心血管并发症的发生，它们同时还可以降低心肌梗死再发，延缓肾病进展，减少高危患者发生糖尿病。沙坦类药物有8种已经上市，并且从1994年第一种沙坦#8212;#8212;氯沙坦钾上市已有20多年，而阿齐沙坦作为新药相比其他沙坦和抗压药物，药效更好。因此高效的合成和生产高纯度的阿齐沙坦，尤为重要。本综述主要介绍阿齐沙坦的背景和合成方案。论文重点研究阿齐沙坦的肟化和环化过程。

阿齐沙坦血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是目前抗高血压的一线药物，相比于其他降血压药物，具有疗效明确、降压效果好、副作用小等优点。首先由日本武田制药公司开发，用于治疗高血压，2012年1月在13日本上市。目前国内还没有上市，因此有较大的研究价值和发展前景。阿齐沙坦合成由初始经肟化、环化、水解和精制即得，精制包括重结晶和转晶，操作简单易行。