1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文献综述

高血压是一种典型的危害人类健康的慢性疾病，也是不可忽视的导致心脑血管病的潜在因素，不仅对患者造成的残疾和死亡率极高，而且使得患者家庭和国家都要面临由于医疗器械和社会资源的损耗所带来的负担。世界卫生组织公布的一项最新报告显示，心脑血管疾病在所有导致人类死亡的疾病中排名首位。另外，由于我国国人饮食习惯、人口老龄化加剧等原因，高血压患病率越来越高，这一疾病正严重威胁和影响着人们每天的正常生活。

非肽类血管紧张素Ⅱ(atⅡ或angⅡ)受体抑制剂简称”沙坦类”药物，是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机制，其降压平稳、疗效强、作用时间长，患者耐受性好,该类药物依据结构可分为3类：联苯四氮唑类（包括氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、奥美沙坦酯）、非联苯四氮唑类（包括依普沙坦、替米沙坦）和非杂环类（包括缬沙坦）。到目前相继有缬沙坦（valsartan）、坎地沙坦酯（candesartancilextetil）、厄贝沙坦（irbesartan）、依普沙坦（eprosartan）、他索沙坦（tasosartan）、替米沙坦（telmisartan）和奥美沙坦酯（olmesartanmedoxomil）8个单方制剂和4个复方制剂经美国fda批准上市。目前的创新型沙坦类药物是武田公司的阿齐沙坦（azilsartan），该药物是坎地沙坦酯的下一代产品。关于阿齐沙坦的药效，有如下研究：white等人在另一项1291例1期高血压患者参与的Ⅲ期临床试验中比较了阿齐沙坦与缬沙坦、奥美沙坦酯及安慰剂的降血压作用[81。该实验采用了剂量逐步增大法，即在两周内．患者由最初的中等剂量逐步增高至所试药物的最大剂量。患者随机接受阿齐沙坦酯40mg#8226;d一、80mg#8226;d～，奥美沙坦酯40mg#8226;d一，缬沙坦320mg#8226;d一，或安慰剂为期6周的治疗。结果表明，阿齐沙坦40 mg#8226;d一、80 mg#8226;d 使24 h平均动态血压收缩压分别降低了13．4 mmhg、14．5 mmhg； 奥美沙坦酯组(40mg#8226;d )降低了12．0 mmhg，缬沙坦组(320 mg#8226;d )降低了10．2mmhg。阿齐沙坦80mg#8226;d 明显优于缬沙坦最大剂量组(多下降4．3 mmhg；plt;0．001)和奥美沙坦酯最大剂量组(多下降2．5 mmhg； =0．009)。由此可见阿齐沙坦是高效的降压药物。

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

需解决的问题： ①旧工艺操作繁琐：如肟化过程中，反应终止反应液冷却至室温后还要搅拌析晶15h，抽滤时用大量水淋洗。中间体处理时间过长，不方便操作和工业生产。 ②部分操作并未达到预期效果：如肟化过程中用大量水淋洗，滤饼用乙醇打浆一次。如环化过程中反应终止后用饱和碳酸钠洗涤后再用水洗。这些操作并未很好的除去杂质、未反应完全的反应物、和副产物。 ③中间体Ⅱ的状态不好转移：旧工艺的环化产物中间体Ⅱ为油状物，其转移和后处理不方便。

研究手段： ① 查阅资料，通过尝试减少搅拌析晶时间，并用其它合理省时的方法操作。 ② 分析其中的杂质及副产物的种类和性质，并结合产物的性质，尝试用其他方法除杂； ③ 检测油状物的成分，分析是由哪种物质造成其这种状态的原因，然后增加后处理的过程除去该物质。