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摘 要

吡唑并杂环类化合物在调控机体炎症方面有着重要作用。此类化合物能抑制炎症介质P38α的产生，可以调控TNFα和IL-1炎症细胞因子。其中，3-氯-2-氰基吡嗪是合成吡唑并杂环类化合物不可或缺的关键化合物。但在3-氯-2-氰基吡嗪的传统合成工艺中，存在着反应时间长，反应温度要求较高，副产物多，选择性差，反应物毒性强等一系列缺点，一直制约着该化合物的合成。

本文以2-氰基吡嗪为原料，通过微反应器技术，首先建立3-氯-2-氰基吡嗪的分析方法，拟使用HPLC外标法分析；其次，对传统反应参数进行优化，如：温度、反应时间等，得到最优数据；再次，确定微反应器设备参数，如管径、流速、混合器类型等；最后，对其需要控制的两股液体浓度、温度，保留时间以及后处理方式等因素进行优化，得到最优参数，增加3-氯-2-氰基吡嗪的产率、纯度，减少原料成本。

关键词：微反应器 3-氯-2-氰基吡嗪 2-氰基吡嗪 HPLC外标法

ABSTRACT

Pyrazolo heterocycles play an important role in regulating inflammation in the body. Such compounds can inhibit the production of P38α in the inflammatory mediators and can regulate TNFα and IL-1 inflammatory cytokines. Among them, 3-chloro-2-cyanopyrazine is an indispensable key compound for the synthesis of pyrazolo heterocycles. However, in the traditional synthesis process of 3-chloro-2-cyanopyrazine, there are a series of disadvantages such as long reaction time, high reaction temperature requirement, many by-products, poor selectivity, and strong toxicity of the reactants, which have been restricting the Synthesis of compounds.

In this paper，we used 2-cyanopyrazine as the raw material.We first established the analysis method of 3-chloro-2-cyanopyrazine through the micro-reactor technology，which was to be analyzed by HPLC.Secondly，we optimize the traditional reaction parameters，such as temperature and reaction time，and obtain the optimal data.Once again，determine the parameters of the micro-reactor equipment，such as pipe diameter，flow rate，mixer type，etc.;Finally，we need to control the two strands of liquid concentration，temperature，retention time and post-treatment method was optimized and get the optimal parameters and increase of 3-chloro-2-cyano pyrazine yield and purity，reduce raw material costs.

Key Words: Microreactor;3-chloro-2-cyanopyrazine;2-cyanopyrazine;HPLC

目 录

摘 要 Ⅰ

ABSTRACT Ⅱ

第一章 文献综述 1

1.1 卤代吡嗪概述 1

1.2 传统制备工艺概述 1

1.3 微反应器概述 2

1.3.1 微反应器的分类 3

1.3.2 微反应器的优势 3

1.3.3 微反应器的应用 4

1.4 课题背景及研究内容 4

第二章 3-氯-2-氰基吡嗪的制备 6

2.1 传统方法实验试剂及仪器 6

2.1.1 实验试剂 6

2.1.2 实验仪器 6

2.1.3 传统方法制备3-氯-2-氰基吡嗪 6

2.2 微反应器反应实验试剂及仪器 7

2.2.1 实验试剂 7

2.2.2 实验仪器 7

2.2.3 微反应器制备3-氯-2-氰基吡嗪 7

2.3 分析方法及标准曲线 8

2.3.1 液相条件 8

2.3.2 标准曲线的制作 8

2.3.3 原料转化率与产物选择性 10

2.4 反应条件的优化与讨论 10

2.4.1 摩尔浓度对反应的影响 10

2.4.2 反应温度的优化 11

2.4.3 反应时间的优化 12

2.4.4 DMF基用量对反应的影响 13

2.4.5 摩尔比对反应的影响 13

2.5 小结 14

第三章 结论与展望 16

参考文献 17

致 谢 19

第一章 文献综述

自从1883年Knott发现安替比林具有镇痛、消炎、退热作用，可以作为医用药物以来，吡唑类化合物在农药、医药领域得到迅速发展^[1]。其中吡唑并杂环类化合物因能有效控制机体炎症而受到广泛关注^[2]，此类化合物能抑制炎症介质P38α的产生，对TNFα和IL-1炎症细胞因子控制有明显作用^[3]。其中，3-氯-2-氰基吡嗪是合成吡唑并杂环类化合物不可或缺的关键化合物。

• 1. 卤代吡嗪概述

卤代吡嗪是吡嗪化学中非常重要的化合物，因为它是亲核取代中进一步合成所需的重要原料。卤代吡嗪衍生物可以用许多方法制备，最常见的是通过用磷酰氯进行吡嗪-N-氧化物的亲核卤化来获得。现在还提出了非取代的吡嗪-N-氧化物的卤化反应机理^[4]。

单氧化物或1，4-二氧化物是根据过氧化氢的量、温度和反应时间来合成的，但是在任何情况下都能取得所有生成物的混合物。也就是说，当取代吡嗪核时，会同时形成3-氨基甲酰基吡嗪-1-氧化物、2-氨基甲酰基吡嗪-1-氧化物和2-氨基甲酰基吡嗪-1，4-二氧化物。氯化区域选择性取决于取代基的性质和与N-氧化物基团相关的取代基位置，其中3-取代的吡嗪-1-氧化物是最常获得的产物。比如，通过传统方法得到吡嗪-2-甲酰胺的N-氧化物混合物用磷酰氯氯化后，得到主要产物6-氯吡嗪-2-腈，副产物3-氯吡嗪-2-腈，并产生少量5-氯吡嗪-2-甲腈。Sato进行了这方面的调查，并提出上述脱水/卤化序列的反应机理。

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