论文总字数：17407字

摘 要

金诺芬（AF）是由Smith Kline amp; French^[1]创制的一种起效较慢的抗类风湿性关节炎药，同时也是唯一含金的口服合成抗关节炎新药。其疗效与金注射剂相等，而安全性却比金注射剂高。

经过大量实验验证，我们发现斑马鱼在药物毒性与安全性、构建疾病模型及药物筛选领域有着独特的优势，这使得斑马鱼在药物研究过程得到广泛应用。本文以斑马鱼为模式生物，研究不同浓度下金诺芬对斑马鱼胚胎发育的毒性影响。

在本研究中，我们使用斑马鱼作为研究发育毒性的模式生物。我们把斑马鱼胚胎放在AF（0，1，2.5，5和10 μM）的串联浓度下培养，最后观察发现斑马鱼胚胎出现心包水肿和色素减退的现象。在这项研究中，我们利用生化检测与一系列氧化应激相关的酶相结合的方法进行研究，形态缺陷通过实时观察进行记录。这些结果表明AF的潜在毒性对斑马鱼早期发育的作用。

关键词：金诺芬 斑马鱼 发育毒性 心脏毒性 色素减退

The toxicity of auranofin in the development of zebrafish embryos

Abstract

Auranofin (AF) is a slow onset of anti-rheumatoid arthritis drugs created by Smith Kline amp; French[1], which is also the only oral anti-arthritic synthesis of new drugs with gold. Efficacy is equal to gold injections, but the safety is over.

A large number of experiments have confirmed that zebrafish has its unique advantages in drug toxicity and safety evaluation, disease models Construction and screening areas of drug. Therefore, the zebrafish has become one of the most widely used animal models. In this paper, we make the zebrafish as a model organism to study the impact of different concentrations of auranofin on zebrafish embryonic development.

In this study, we used zebrafish as development toxicity model. Zebrafish embryos were exposed to a series concentration of AF (0, 1, 2.5, 5 and 10μm). We observed pericardial edema and hypopigmentation in zebrafish, but underlying mechanisms have not been clarified. In this study, biochemical detection combined with expressions of a series of enzymes related to oxidative stress, morphological defects and metal were subsequently tested through real-time observation. These findings indicated the potential toxicity effect of AF on zebrafish early development.

Key Words: Auranofin; Zebrafish; Development toxicity; Cardiac toxicity; Hypopigmentation

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 综述 1

1.1 药物简介 1

1.1.1 金诺芬 1

1.1.2 药理作用 1

1.1.3 药代动力学 1

1.2 斑马鱼模型在生命科学中的应用 1

1.2.1 斑马鱼简介 1

1.2.2 斑马鱼动物模型 2

1 神经系统模型 3

3 肿瘤模型 4

4 血管新生研究模型 4

5 视网膜自动修复机制 4

1.2.3 斑马鱼胚胎技术 4

1.2.4 斑马鱼在研究领域的应用 5

1 发育遗传学中的应用 5

2 毒理学中的应用 5

1.3 检测指标 6

1.3.1 SOD(超氧化物歧化酶) 6

1.3.2 MDA(丙二醛) 6

第二章 金诺芬对斑马鱼胚胎的发育毒性研究 8

2.1 引言 8

2.2 实验仪器和材料 8

2.2.1 实验材料 8

1 实验动物 8

2 待测药物 8

2.2.2 实验仪器和试剂 9

2.3 实验部分 10

2.3.1 毒理性实验 10

2.3.2 形态学研究 10

2.3.3 SOD(超氧化物歧化酶)活性和MDA(丙二醛)含量 10

1 SOD活性测定 10

2 MDA含量测定 10

2.3.4 统计分析 11

第三章 结果与讨论 12

3.1 毒理性实验和形态学研究 12

3.2 SOD活性测定 14

3.3 MDA浓度测定 15

3.4 SOD活性与MDA含量对比分析 16

参考文献 17

致 谢 19

第一章 综述

1.1 药物简介

1.1.1 金诺芬

金诺芬全名为 2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-硫代-β-D-(吡喃葡萄糖基-S)三乙基膦合金，具有抗炎作用，但是其药效起效较慢，主要用于延缓类风湿性关节炎病变发展。该药由Smith Kline amp; French^[1]创制，一类专门为治疗类风湿性关节炎研制的口服用金制剂，微溶于水，但易溶于类脂体。金注射剂虽然在疗效方面可以与金诺芬等同，但是安全度上却远比不过金诺芬。目前，金诺芬已经在美国、意大利、西班牙、澳大利亚等三十多个国家和地区得到广泛使用。金诺芬从发明到引进临床使用迄今已经有十多年的历史，而在使用方面，已经有超过4700例的类风湿性关节炎病人得到了它的帮助。目前，金诺芬与金注射剂已经作过18次比较试验，而且还有2000多个病例参加的24次安慰剂对照研究。

1.1.2 药理作用

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