文 献 综 述

作为组合化学中的新兴分支，动态组合化学是一种集合成与筛选为一体的组合化学研究新方法。在动态组合化合物库中，通过靶标分子的诱导结合驱动作用，能够选择性地筛选到与靶标分子存在强相互作用的优势化合物，因而动态组合化学在药物研发、材料化学等领域有着广泛的应用前景。本文在简单介绍动态组合化学原理和方法的基础上，着重介绍了动态组合化学的三要素，即靶点（生物酶、凝集素、核酸、有机分子、无极分子等）、涉及的化学反应（二硫化物化学、胺化还原反应、腙化学等）以及分析方法，并对现存限制因素和发展前景作了探讨.

1.引言

传统的活性化合物筛选需逐个合成某一类化合物，然后进行纯化、结构鉴定、活性测定，因而工作量巨大、周期长、成本高。动态组合化学（Dynamic combinatorial chemistry, DCC）有机融合了化合物合成和活性筛选两个步骤，在热力学控制下构建动态组合物库（Dynamic combinatorial library, DCL），同时在外加靶点的诱导驱动作用下，使化学平衡向生成与靶点结合能力强的化合物的（即配体）方向移动，使之不断富集，而结合能力弱的化合物则不断减少甚至消失，进而通过分析检测获得配体结构信息。因此动态组合化学是一种很有效的寻找底物、抑制剂、新受体、催化剂和载体的方法[1-5]。DCC概念最初是在1996年由Brady等最早提出的[1]，经过十多年的发展，现在已广泛应用于抗艾滋病药物[6][7]、心脏病药物[8]、抗生素[9]等药物研发领域，以及材料化学[10]、配位化学[11]、分子自组装[4][12]、环境化学[13]等其他诸多领域。

2 DCC的原理和方法

根据勒夏特列平衡移动原理（Le Chacirc;telier#8217;s Principle）：当系统平衡时，若某一条件改变，则平衡向消弱该变化的方向移动。在DCC中，当有配体不断地与靶点结合，平衡将不断地向生成配体化合物的方向移动，使之不断地被富集放大。由此可见，靶点是整个DCC体系的控制器，能从庞大的化合物库中识别并结合有活性的化合物，从而控制整个可逆反应的方向，对有活性化合物进行放大。靶点一般分作两类，可以用Emil Fischer的#8220;锁-钥#8221;（lock-key）模型[14]来描述。第一类：为#8220;锁#8221;寻找#8220;钥匙#8221;，通过DCL合成出许多#8220;钥匙#8221;，为#8220;锁#8221;#8212;#8212;靶点去寻找最合适的#8220;钥匙#8221;。该类型靶点主要为生物分子。第二类：为#8220;钥匙#8221;寻找#8220;锁#8221;，DCL合成形成许多形状、大小不一的#8220;锁 #8221;，靶点变成#8220;钥匙#8221;，去筛选合适的#8220;锁#8221;。该类型靶点主要为化学分子。除了靶点外，动态组合化学的还包括化学反应和检测方法两个要素。

3.DCC的靶标分子

虽然靶标分子(MT)本身不参与反应，但却可以控制DCL合成时的反应平衡。在大多数的DCC研究中，特别是当生物分子被用作MT时，其目标就是希望发现对MT有活性的结构。通常，DCC的MT主要有生物分子和化学分子两大类，而化学分子又包括有机分子和无机分子两类。

3.1 生物分子

生物分子是目前研究最多最重要的靶点分子，其最终目标是寻找出对生物分子有活性的结构，从而对新药研发中的先导化合物进行优化。在众多的生物分子中，蛋白质和核酸是最有效、最有挑战性的靶标分子，常用的蛋白质主要有生物酶、凝集素及其他蛋白质，同时核酸中的DNA和RNA也可以用作靶标分子。下面就生物酶、凝集素和核酸在药物先导化合物发现中的应用进行简要的说明。