文 献 综 述

摘要：

A6即（3R,5S）-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯，是一种用于合成各类药物的重要手性砌块。相比于化学法，生物法制备A6因反应条件温和、环境友好、光学选择性高而备受关注。是目前待解决的课题，不仅可以给医药行业带来可观的经济效益，同时也符合现代绿色经济发展的需求，减少环境污染，保护生态平衡。本课题以木兰假丝酵母（Candida magnolia）及巨大芽孢杆菌（Bacillus megaterium）为出发菌株，将木兰假丝酵母中的羰基还原酶（Carbonyl reductase）与巨大芽孢杆菌中的葡萄糖脱氢酶（Glucose dehydrogenase）构建在同一表达载体上，实现葡萄糖脱氢酶和基还原酶共表达和辅酶高效原位再生，从而获得高活性高立体选择性的，产量和纯度较高的A6。

1. 手性醇：

手性芳基醇是合成光学活性分子的关键中间体，广泛应用于食品、医药、精细化工及农业领域。

广西化工研究院与厦门大学开展产学研合作，成功开发了一类新型手性胺膦金属络合物催化剂，在温和条件下（室温至82℃，常压），不对称催化种种芳香酮的氢化生成手性芳醇。该法不用氢气作氢源，仅用异丙醇或异丁醇兼作溶剂与氢源，产品可含量高达98％，光学纯度最高达99％ee。

手性芳香醇是高科技、高附加值产品。传统的制备法从消旋的芳香醇经多级拆分，不仅步骤繁琐，且浪费试剂。本技术直接通过芳香酮的不对称氢转移氢化，一步合成单一对映体的芳香醇，不仅简化了生产步骤，而且节省成本，具有很大的经济效益。

手性醇是指在其分子的手性中心上连接有活泼羟基官能(-OH)团的一类化合物，它们通常可作为重要的中间体用来合成手性药物或其它手性化学品。同时具有芳基族基团的手性醇被称为手性芳基醇，它们是构成多种芳基醇胺类药物的重要中间体，如(R)-3-氯-1-1 苯丙醇是合成治疗青少年多动症的药物 R-托莫西汀的重要手性中间体；(S)-3-氯-1-苯丙醇可用于合成治疗哮喘的常用药物(S)-氟西汀。在手性醇的合成过程中，目前国际上最主要的手性化技术包括动力学拆分反应和不对称还原反应，其中前者是以外消旋原料为底物，后者的底物则多为含有前手性羰基的醛、酮、酯类化合物。这两种手性化途径根据催化剂性质的不同，主要又可分为化学法和生物法两大类，与生物法相比，化学法制备是更成熟的传统方法，反应具有稳定性高、效率高的特点，在一些手性化合物的工业化合成过程中有着不可替代的作用。据统计，大约有 65%的非天然手性药物是由外消旋体或者其中间产物拆分得到的。但是化学法制备通常反应步骤较多，反应条件苛刻（高温高压），能耗高，成本高，并且反应需使用手性源（即具有手性的试剂、配基、催化剂以及溶剂），特别是手性催化剂，它们大多数含有重金属（二磷配体与铱、铑、钌的络合物），使得其在医药行业受到一定限制。与此相比，生物法合成则具有立体选择性高，副产物少，产品光学纯度高的优点，同时生物反应条件一般较为温和，对环境的污染较轻，这使得其在手性药物的研发及产业化进程方面都有着明显的优势。

1.2生物法不对称还原

由于微生物易培养并且胞内氧化还原酶种类众多，利用微生物细胞内的醛酮还原酶选择性地讲含有羰基的前手性底物还原为特定构型的手性醇已经成为具有前景的手性化方法。