文 献 综 述

一、糖类作用及合成研究综述

糖类化合物是自然界中迄今为止发现的最为丰富的有机分子，几乎涉及所有的生物合成和机体代谢，已经证实糖类参与细胞间的识别、信号传导、免疫反应、细胞分化和发育以及细胞程序性死亡等各种生物过程。 除此之外，糖类物质与人类生存与发展相关的医药行业也有重大作用。目前糖生物学研究中前沿领域是糖基化、细胞粘附分子(即识别糖链信息分子的蛋白质)及糖在微生物感染中的作用三个领域。各类寡糖及糖缀合物能激活免疫系统，是强有效的免疫活化剂，对治疗血胆固醇过多、一些细菌引起的感染、癌症等疾病非常有效。现在，在世界各国已有相关产品被用于临床。

当前糖类物质的研究工作大量集中在分离纯化、分析检测、合成、化学改性、理化性质的测定，以及通过体外和体内研究来评估其生物和药理活性等方面。用于糖生物学、药理学研究达到明晰功能各异的各种构效关系的糖类化合物及其糖缀合物的需求市场日益增大，有赖于实验室的有效合成、寡糖及糖缀合物的化学合成，其最大的困难在于保护、偶联以及脱保护合成策略的有效设计与立体选择性和区域选择性的可行性，正是这种困难及挑战给糖化学的立体选择性甚至立体专一性偶联反应提供了难得的机遇与挑战，推动着糖化学的向前发展。

二、糖类合成中间体的一般方法

对糖进行改造或者合成，一般涉及糖的基团改造。糖的羟基可以乙酰化成酯，并且可用乙酰化或苯甲酰化来保护羟基，这个是比较常用的基团保护方式。糖分子中的羟基都容易被酰化，生成完全酰化的糖，例如，葡萄糖和醋酐反应生成五乙酰葡萄糖，也叫葡萄糖五乙酸酯。不同的催化剂对生成物的立体构型有影响，例如，用酸性催化剂（或）得α-五乙酰葡萄糖，用碱性催化剂（NaOAc）得β-五乙酰葡萄糖。其中，苯甲酰化使用苯甲酰氯为酰化剂，用氢氧化钠或吡啶为催化剂。芳香酰化的衍生物比乙酰化衍生物结晶性能更好。糖分子中半缩酰羟基具有特殊的活性，C-1上羟基被乙酰化后仍然比其他碳上的乙酰基活泼得多。例如，用无水溴化氢处理α-或β-五乙酰葡萄糖，得到α-溴代四乙酰基葡萄糖，只有C-1上酰基被取代，其他位置上酰基不受影响。α-溴代四乙酰葡萄糖是极活泼的重要中间体，由它可以方便地制备苷类衍生物。

本次研究要合成一个与α-溴代四乙酰葡萄糖相似但选择性更高的合成许多重要化合物的中间产物---2，3，4-三-苯甲酰基-6-乙酰基葡萄糖供体。参照前人的工作，一般的糖侧链保护策略大致有：乙酰化、硫代、脱乙酰基、烯丙基化、4,6-Ｏ-苯亚甲基化和苯甲酰化反应的多步保护策略。易幸等则使用甲基-4,6-O-苄叉基-β-D-葡萄吡喃糖苷经区域选择性地苯甲酰化,得到受体甲基-3-O-苯 甲酰基-4,6-O-苄叉基-β-D-葡萄吡喃糖苷的方法进行侧链保护和寡糖合成。其在获得受体后，将该受体与供体异丙基-2-O-苯甲酰基-3-O-烯丙基-4,6-O-苄叉基-β-D-1-硫代半乳吡喃糖苷偶联,获得了一种保护的二糖Galp(α1→2)Glcp片段甲基-2-O-苯甲酰基-3-O-烯丙基-4,6-O-苄叉基-α- D-半乳吡喃糖基-(1→2)-3-O-苯甲酰基-4,6-O-苄叉基-β-D-葡萄吡喃糖苷。这是一种新的二塘合成方法，我们可以参考其中部分步骤，对侧链进行保护。相对于传统的方法，苄叉化反应可以对4、6位上的羟基进行保护，姚林, 姜浩, 林峰,等发明了一种4,6-o-苄叉-d-吡喃葡萄糖的制备方法。在质子酸的催化下，D-葡萄糖和苯甲醛在有机溶剂中或无溶剂体系中进行反应，即可制得4，6-O-苄叉-D-吡喃葡萄糖。该发明的制备方法工艺简单、反应过程稳定、操作简便、产品产率高且成本低，而且本发明优选的反应后处理方法操作简便，产品纯化容易，适合工业化生产。在苄叉化反应后，便可对其他基团进行化学修饰，然后采用酸水解的方法选择性移除4,6－苄叉基或5,6异丙叉基。在寡糖及糖缀合物的化学合成过程中，因为糖是多羟基化合物，有的反应不具有专一性，可能会产生各种副反应；而且糖大多数是手型物质，化学合成在手性专一性合成方面远差于生物酶法合成，故产物的纯度、中间产品物、副产物的含量不一定符合理论值。因此，我们需要对糖反应溶剂及配比进行了考察，还要对目标产物及重要中间体的结构经MS、HNMR、CNMR及H-H COSY 表征，以便我们能够控制反应进行的方向、速度，提供目标产物的含量。

三、糖类合成展望

寡糖、单糖基团载体及糖缀合物的化学合成的关键是保证合成的专一性，即其糖苷键的形成。糖具有多个性质相似的羟基，同时糖苷键的合成还会产生α、β两种异构体，那么区域选择性、立体选择性、是糖化学的重点。选择合适的保护基团、糖基供体、合适的反应条件就至关重要。我们在进行合成是的一般策略是用不同的基团保护一个糖上的几个羟基，以便于控制其在不同条件下脱保护，进行相应糖苷键的合成。本次研究的目标产物的合成过程和作为中间体使用都符合这样的策略，但正如时代在进步，方法在改变，如何探索出一条高效率、高选择性、高产率的合成途径依旧需要吾辈不屑努力。

参考文献

[1]孔繁祚. 糖化学[M]. 北京:科学出版社, 2005.

[2]PlattJL.Nature,1998,392(supp):11

[3]林丽. 6_O_苯甲酰基苯醌碳糖苷的合成及抗肿瘤活性[J]. 应用化学, 2007, 24(10): 1109-1114

[4]杨雷雷. 活性β_葡聚糖的合成及功能研究现状[J]. 食品科技, 2011, 36(8): 215-219