摘 要

单氟烯烃作为一种重要的含氟化合物，近年来在药物的研究中受到人们越来越广泛的关注。单氟烯烃因其与肽键具有许多类似的特点，而被看作为一类重要的肽键模拟体。例如 ①单氟烯烃在消化系统中不能被生物体内酶水解；②在药物设计中可以作为构型固定的肽键；③烯烃的特性使亲脂性增强，药物能更容易通过血脑屏障；④可以形成氢键；⑤虽然单氟烯烃偶极矩数值较小，但是它却与肽键具有相近的偶极方向。由于上述单氟烯烃的特性，在众多的肽键模拟体中，单氟烯烃是最受人们重视的结构之一。

本论文主要研究的是以氟化银作为催化剂的条件下，氢氟化试剂四正丁基二氢三氟化胺对不同种类的β-氯代-α,β-不饱和酮的区域选择性及立体选择性加成。以β-氟代烯酮为原料，研究其1，3偶极子的环加成反应，以核磁共振波谱、红外、高分辨质谱表征产物结构及立体构型，考察不同取代基对加成反应产率，立体选择性的影响，考察该氢氟化反应的底物适用范围。

实验结果表明，以各类β-氯代-α,β-不饱和酮为原料，以四正丁基二氢三氟化胺为氢氟化试剂，氟化银作为催化剂，DMSO为溶剂，120℃为反应条件，可以得到β-氟代-α,β-不饱和酮，产率良好在53%到68%之间。取代基的电子效应对该反应的产率有一定的影响，芳香环上推电子基团所得产率最高而吸电子基团所得产率最低，杂环基团的产率则在两者之间。

关键词：单氟烯烃、β-氯代-α,β-不饱和酮，氢氟化反应、氟化银，β-氟代-α,β-不饱和酮

Abstract

Monofluoroolefins, as an important fluorine-containing compound, have been attracting more and more attention in recent years in drug research. Monofluorocarbons are seen as a class of important peptide bond mimics because of their many similar properties to peptide bonds. For example, ① Monofluoro olefins can not be hydrolyzed by the organism in the digestive system; ② Can be used as a fixed peptide bond in the drug design; ③ The properties of the olefins enhance the lipophilicity, the drug can be more easily through the blood-brain barrier; ④ The formation of hydrogen bonds; ⑤ Although the monofluidole dipole moment value is small, but it has a similar dip to the peptide bond direction. Due to the properties of the above monofluoroolefins, monofluorocarbons are one of the most important structures in many peptide bond mimics.

In this paper, the regional selectivity of different types of β-chloro-α, β-unsaturated ketones was investigated by the effect of hydrofluorination reagent tetra-n-butyl dihydrogen trifluoride on the condition of silver fluoride as catalyst And stereoselective addition. The biodegradation of 1,3-dipole was studied by using β-fluoroetropene as the raw material. The structure and stereochemistry were characterized by NMR and IR and high resolution mass spectra. The effects of different substituents on the addition reaction Yield, and stereoselectivity of the hydrofluorination reaction.

The results showed that all kinds of β-chloro-α, β-unsaturated ketone as raw materials, tetra-n-butyl dihydrogen trifluoride amine hydrofluorination reagent, silver fluoride as a catalyst, DMSO as solvent, 120 ° C as the reaction conditions, β-fluoro-α, β-unsaturated ketones can be obtained in good yields between 53% and 68%. The electron yield of the substituent has a certain effect on the yield of the reaction. The yield of the electron-withdrawing group on the aromatic ring is the highest and the yield of the electron-withdrawing group is the lowest, and the yield of the heterocyclic group is between the two

Key words: Monofluoroolefins, β-chloro-α, β-unsaturated ketones, hydrofluorination, silver fluoride, β-fluoro-α, β-unsaturated ketones

目录

摘 要 I

第1章 绪 论 1

1.1 氟化学概论 1

1.2 单氟烯烃概述 2

1.3 单氟烯烃的制备方法 4

1.3.1 消除反应 4

1.3.2 亲电氟化反应 5

1.3.3 亲核氟化反应 6

1.3.4 氧化-消除反应 6

1.3.5 烯化反应 7

1.3.6 加成消除反应 8

1.3.7 通过二氟烯丙基类化合物制备 9

1.4 本论文的讨论内容 10

第2章 实验部分 11

2.1主要实验仪器和试剂 11

2.2试剂精制方法 13

2.2.1石油醚的精制 13

2.3 实验步骤与方法 13

2.3.1 底物的合成 13

2.3.1.1 （Z）-3-氯-1,3-二苯基-2-烯-1-酮的合成 13

2.3.1.2 （Z）-3-氯-1-（4-氯苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮的合成 13

2.3.1.3 （Z）-3-氯-1-（2,4-二氯苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮的合成 14

2.3.1.4 （Z）-3-氯-3-苯基-1-（对甲苯基）-2-烯-1-酮的合成 14

2.3.1.5 （Z）-3-氯-1-（4-甲氧基苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮的合成 15

2.3.1.6 （Z）-3-氯-3-苯基-1-（噻吩-2-基）-2-烯-1-酮的合成 16

2.3.1.7 （Z）-3-氯-1-（萘基）-3-苯基-2-烯-1-酮的合成 16

2.3.1.8 （Z）-1-氯-1-苯基庚-1-烯-3-酮的合成 17

2.3.2 不同底物氢氟化反应的研究 18

2.3.2.1 （Z）-3-氯-1,3-二苯基-2-烯-1-酮的氢氟化反应研究 18

2.3.2.2 （Z）-3-氯-1-（4-氯苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮的氢氟化反应研究 18

2.3.2.3 （Z）-3-氯-1-（2,4-二氯苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮的氢氟化反应研究 19

2.3.2.4 （Z）-3-氯-3-苯基-1-（对甲苯基）-2-烯-1-酮的氢氟化反应研究 19

2.3.2.5 （Z）-3-氯-1-（4-甲氧基苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮的氢氟化反应研究 20

2.3.2.6 （Z）-3-氯-3-苯基-1-（噻吩-2-基）-2-烯-1-酮的氢氟化反应研究 20

2.3.2.7 （Z）-3-氯-1-（萘基）-3-苯基-2-烯-1-酮的氢氟化反应研究 21

2.3.2.8 （Z）-1-氯-1-苯基庚-1-烯-3-酮的氢氟化反应研究 22

第3章 结论和展望 23

3.1 原料的核磁共振波谱（¹H NMR） 23

3.1.1 （Z）-3-氯-1,3-二苯基-2-烯-1-酮 23

3.1.2 （Z）-3-氯-1-（4-氯苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮 23

3.1.3 （Z）-3-氯-1-（2,4-二氯苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮 24

3.1.4 （Z）-3-氯-3-苯基-1-（对甲苯基）-2-烯-1-酮 24

3.1.5 （Z）-3-氯-1-（4-甲氧基苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮 25

3.1.6 （Z）-3-氯-3-苯基-1-（噻吩-2-基）-2-烯-1-酮 25

3.1.7 （Z）-3-氯-1-（萘基）-3-苯基-2-烯-1-酮 25

3.1.8 （Z）-1-氯-1-苯基庚-1-烯-3-酮 26

3.2 底物扩展的结果 27

3.3氢氟化产物核磁共振氢谱表征 27

3.3.1 （Z）-3-氟-1,3-二苯基-2-烯-1-酮 27

3.3.2 （Z）-3-氟-1-（4-氯苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮 30

3.3.3 （Z）-3-氟-1-（2,4-二氯苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮 32

3.3.4 （Z）-3-氟-3-苯基-1-（对甲苯基）-2-烯-1-酮 34

3.3.5 （Z）-3-氟-1-（4-甲氧基苯基）-3-苯基-2-烯-1-酮 36

3.3.6 （Z）-3-氟-3-苯基-1-（噻吩-2-基）-2-烯-1-酮 38

3.3.7 （Z）-3-氟-1-（萘基）-3-苯基-2-烯-1-酮 41

3.3.7 （Z）-1-氟-1-苯基庚-1-烯-3-酮 43

3.4 总结 45

参考文献 46

致 谢 49

第1章 绪 论

1.1氟化学概论

在人类的历史记载中，氟元素最早出现在16世纪，1530年，化学家Agricola就在他的著作中最早提及萤石（CaF₂）这一含氟化合物^[1]。随后的1764年，化学家Marggraf继续对萤石进行研究，他发现使用硫酸能与萤石进行反应并能得到气体的生成。而后，在1771年化学家Scheele重复了Marggraf的实验并对制备出的气体--即氢氟酸进行了深入系统的研究。然而，由于氟元素的特殊性质，从含氟化合物中提炼出单质氟一直成为当时化学界的一大难题。直到了十九世纪的晚期，借助于电化学的发展，化学家Moissan才从电解熔融的KHF₂中第一次分解出单质氟气体^[2]，而这一突破，才使氟化学的发展及实际应用真正开始。1892年，化学家Swarts等人发现氟化方法，他们使用三氟化锑（SbF₃）作为催化剂，HF作为反应物，能将化合物中的氯交换为氟^[3]，以此来实现人工制备有机氟化合物，而这一发现，也作为了有机氟化学发展的序幕。随后，Swarts继续对含氟化合物进行更加深入的研究，并于1922年以一氟乙酸甲酯为原料合成了三氟乙酸^[4]，成为了日后化学研究中许多有机化合物的良好溶剂。1947年，化学家Fowler利用高价金属氟化物发现了全氟化有机化合物的方法^[5]，之后，Simons和Lagow也分别报道了氟化氢溶液的电化学氟化方法^[6-7]。

化合物氢氟化后氟原子取代对化合物性质的影响主要体现在对其生理活性的影响上。1943年，化学家Marais从一种毒性植物中提取出了单氟乙酸，这种物质与乙酸结构类似仅仅多了一个氟原子取代基但是却存在毒性，因此证实了氟原子取代对化合物生理活性的影响。而这一发现也打开了人们对含氟化合物活性改变的研究的大门。首例应用引入氟原子来提高化合物生物活性的方法发生在1954年，化学家Fried成功合成了α-氟代醋酸可的松（图1-1）并同时证实了新合成的含氟化合物比传统的糖皮激素消炎的活性提高在10-12倍以上。1957年，含氟化合物应用在癌症治疗领域，抗癌药物5-氟脲嘧啶的合成为癌症治疗翻开历史性的一页。（图1.1）从此，氟原子引入药物使其改变生物活性的方法受到人们越来越多的重视，不仅在药物设计方面，在材料结构方面氟原子的引入也能改善材料性质，对含氟化合物的研究也日益蓬勃发展起来。