摘 要

近些年来，7-甲氧基-2-萘酚的用途越来越广泛。在有机合成研究中经常出现7-甲氧基-2-萘酚的身影，在众多文献中其最早的应用是作为一种医药中间体用于药理学的研究，近年来在新型萘并呋喃的合成中7-甲氧基-2-萘酚就被大量应用 ;在p53稳定性药物的设计中也有一定的应用;在分子马达的设计、化肥添加剂等非医药领域也有着重要的应用。然而，其合成工艺的研究却止步于上个世纪末，而国内对其的研究更是寥寥无几。本文在已有的合成工艺的基础上进行最佳合成工艺条件的探索。

本实验在不断探索，改进之后，最终确定了7-甲氧基-2-萘酚合成的具体工艺，精制和检测方法。结果表明，实验得到的7-甲氧基-2-萘酚纯度高达99.7%，颜色符合工业生产要求。最后进行中试放大对工艺进行验证。

关键词：2,7-二羟基萘，7-甲氧基-2-萘酚，甲基化，高效液相色谱，医药中间体

Abstract

In recent years，the application of 7-methoxy-2-naphthol is more and more extensive. The 7-methoxy-2-naphthol is important in organic synthesis study usually. It was used in pharmacological research as a kind of pharmaceutical intermediates in some study. 7-methoxy-2-naphthol is widely used in the synthesis of new naphthofuran, in recent years. It also is used in the rational design of p53-stabilizing drugs, molecular motors and fertilizer additives et. However, studying of the synthesis process has stalled in the last century, the domestic research on it is more fewer. We carried on the optimum synthetic technology conditions of exploration on the basis of the existing synthetic process in this paper.

Finalized the specific synthesis process, purification and detection methods of 7-methoxy-2-naphthol, after the experiment continuous exploration and improvement. The results show 7-methoxy-2-naphthol's purities is up to 99.7% and the color is right. Finally, we test the manufacturing technique by the pilot scale experiment.

Keywords: 2,7-dihydroxynaphthalene, 7-methoxy-2-naphthol, methylation , HPLC , medical intermediate

目 录

摘 要 II

Abstract III

第1章 绪论 5

1.1 7-甲氧基-2-萘酚的应用 5

1.1.1 7-甲氧基-2-萘酚作为医药中间体的应用 5

1.1.2 7-甲氧基-2-萘酚的其他应用 9

1.2 7-甲氧基-2-萘酚合成工艺的研究 11

1.3本文研究的主要内容 12

第2章 实验部分 13

2.1 实验试剂及仪器 13

2.1.1 实验主要所用试剂 13

2.1.2 实验主要所用仪器 14

2.2 实验具体内容 14

2.2.1 7-甲氧基-2-萘酚粗品的制备 14

2.2.2 7-甲氧基-2-萘酚粗品的精制 15

2.2.3 中试验证生产工艺 15

2.3实验中的问题 16

2.4实验中的注意事项 19

2.5硫酸二甲酯的一般性质及选用原因 20

第3章 结果与讨论 21

3.1产物的核磁共振检测及分析 21

3.2高效液相色谱检测及分析 22

3.3最佳工艺探索 25

3.3.1 甲基化中反应物料比的探索 25

3.3.2 温度对产物影响的探索 25

3.3.3 水和氮气对产物影响的探索 26

3.3.4 反应时长对产物得率的探索 27

3.3.5 精制过程的优化 27

3.3.6 产物检测和表征方法的最佳条件 28

3.3.7 产物干燥保存的最佳条件 28

第4章 总结与展望 29

4.1 结论 29

4.2 展望 29

参考文献 30

致 谢 32

第1章 绪论

随着科学技术的进步和社会的不断发展，人们对于有机化合物的应用也更加深入，应用范围也更加广泛，但对于已有的化合物合成工艺研究却没有很在意，导致其应用面不断拓宽，合成工艺却止步不前一直沿用上个世纪的工艺方案。因此，利用已有的合成工艺方案，在此基础上选取一种使用最广的工艺方案，不断探索以提高产物的得率和品相。在有机化学反应中，往往得不到很纯的目的产物，因为稍微一个条件控制不好便会产生副产物，从而降低产物收率，而且有的副产物和目的产物物理性质相近但和目的产物的化学性质截然不同，所以控制副产物的产生和目的产物的精制在有机化学合成中非常重要。本实验通过不断地探索，控制和改变反应条件，优化精制和检查方法，从而提高7-甲氧基-2-萘酚的纯度和品相。

1.1 7-甲氧基-2-萘酚的应用

7-甲氧基-2-萘酚是一种重要的医药和化工业中间体和研究萘酚氧化偶联的重要材料，用途十分广泛。1975年便有作为医药中间体用于药理学研究的报告，报告中7-甲氧基-2-萘酚作为一种重要的中间体能够和β-氧代-1-哌啶丙酸乙酯，1,1'-乙酸酐反应生成9-（乙酰氧基）-3-（1-哌啶基）-1H-萘并[2,1-b]吡喃-1-酮；还能和β-氧代-1-吡咯烷丙酸乙酯，1,1'-乙酸酐反应生成9-（乙酰氧基）-3-（1-吡咯烷基）-1H-萘并[2,1-b]吡喃-1-酮。7-甲氧基-2-萘酚作为有机物1H-萘并[2,1-b]吡喃衍生物的主体结构，参与了所有1H-萘并[2,1-b]吡喃衍生物的合成，1H-萘并[2,1-b]吡喃衍生物是一种具有中枢神经抑制和抗惊厥的药理性质的有机物^[1]。但是，从75年到上个世纪末研究者对于7-甲氧基-2-萘酚这个中间体并不重视，1982年Guy, Alain等人报道了萘酚具有区域选择性氯化的性质，7-甲氧基-2-萘酚也具有该性质^[2]。2000年到2006年7-甲氧基-2-萘酚的应用研究呈井喷式的增长，出现频率达800多次，之后几年又逐渐减少。到了近几年，12年开始，研究者又对其产生了兴趣。

1.1.1 7-甲氧基-2-萘酚作为医药中间体的应用

7-甲氧基-2-萘酚作为医药中间体的应用最早见于1975年Ermili, A.; Mazzei, M.等人关于1H-萘并[2,1-b]吡喃衍生物的化学和药理学研究一文中。文中7-甲氧基-2-萘酚主要作为合成1H-萘并[2,1-b]吡喃的衍生物的中间体，例如9-（乙酰氧基）-3-（1-哌啶基）-1H-萘并[2,1-b]吡喃-1-酮；9-（乙酰氧基）-3-（1-吡咯烷基）-1H-萘并[2,1-b]吡喃-1-酮等1H-萘并[2,1-b]吡喃衍生物^[1]。1997年Kehr, Christiane等人发表的使用钯催化Xa因子抑制剂DX-9065a合成的关键步骤一文中7-甲氧基-2-萘酚合成的三氟甲磺酸酯作为关键物质，在钯催化氰化后经一系列反应最后生成DX-9065a。DX-9065a是血液凝固酶因子Xa的抑制剂，可以用于血栓的治疗，可以拮抗多种激动剂引起的血小板活性反应，是一种血管和血液系统药物^[3]。在1998年，Bauman, John G等人申请的专利制备N-苄基哌嗪作为抗炎剂中7-甲氧基-2-萘酚和2-氯-1-[4-[(4-氯苯基）甲基]-1哌嗪基]-乙酮反应生成N-苄基哌嗪衍生物，苄基哌嗪是一种具有欣乐和神经刺激性的药物，效果与苯丙胺类精神药物相似，苄基哌嗪在应用时因为较大的药物副作用后来放弃了作为消炎剂，后来有报道其用来治疗抑郁症，但是由于有苯丙胺类药物效应所以受到管制^[4]。