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在多发性骨髓瘤的中国患者中使用来那度胺的临床效用和病人的考虑

王静；郭宏峰；周新 血液学、无锡人民医院、南京医科大学、无锡、中华人民共和国

摘要：多发性骨髓瘤是一种无法治愈的恶性血液病，它是由恶性浆细胞的自主生长所引起的。在过去的十年中，新的靶向药物，如沙利度胺、硼替佐米和来那度胺的引进，已显著改善多发性骨髓瘤患者在一线与反复复发过程中的临床结果。来那度胺是一种沙利度胺合成衍生物，已被证明能显著提高多发性骨髓瘤患者的总生存率、疾病进展时间和总疗效。中国食品药品监督管理局在2013批准多发性骨髓瘤患者使用来那度胺。在II期试验中，在严重预处理的复发/难治性多发性骨髓患者中，来那度胺联合低剂量的地塞米松具有较高的响应率和可接受的安全性，包括肾功能损害者和IgD亚型。然而, 在不久的将来,由于其高价格和中国人民共和国的医疗保险报销政策，来那度胺仍将作为一个二线抗骨髓瘤药物。在这篇综述中，我们总结了在多发性骨髓瘤的中国患者中使用来那度胺的临床效用和病人的考虑。进一步的大样本的研究需要调查更好的质量，更长持续时间，更有意义的临床结果在多发性骨髓瘤的中国患者中使用来那度胺进行治疗。

关键词：来那度胺、多发性骨髓瘤、临床疗效，中国患者

引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种肿瘤浆细胞疾病，其特征是浆细胞在骨髓微环境的克隆增殖和相关的器官损伤(高钙血症、肾功能不全、贫血、骨骼损伤)。在北美洲，欧洲和亚洲（以色列除外），多发性骨髓瘤(年龄标准化)的发病率分别为3.5–4.5、2.5–3.5和0.5–2每100000人每年。这是中华人民共和国在白血病和非霍奇金淋巴瘤后第三个最常见的恶性血液病。多发性骨髓瘤在中华人民共和国的年发病率低于1每100000人。在新的治疗方法的出现之前，多发性骨髓瘤患者的存活期大约为3年。新型治疗方法的引入，如蛋白酶抑制剂和免疫调节药物，极大地提高了多发性骨髓瘤在在全球的总存活率。然而，几乎所有接受这些药物或其他化疗的患者最终仍将复发和/或对疗法具有抗性。在中华人民共和国许多患者晚期复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的沙利度胺或硼替佐米治疗已经失败并且需要额外的有效方案防止疾病进一步恶化。

来那度胺（商品名：Revlimid），一种用来治疗多发性骨髓瘤的新型药剂，是由Celgene公司研发的第二代口服免疫调节药。这是一个更有效的沙利度胺分子类似物，能通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤血管生成，肿瘤-分泌细胞因子，与肿瘤的增殖。来那度胺在2006年6月由美国食品和药物管理局（FDA）且于2008年由欧洲药品局(EMA)批准联合高剂量的地塞米松用于难治复发性多发性骨髓瘤。来那度胺的治疗显着提高了反应率并且增大了近期诊断的多发性骨髓瘤和先前接受抗骨髓瘤治疗的患者的存活期。在2013年，在中文肿瘤学临床实践指导方针中，来那度胺被推荐用于多发性骨髓瘤患者的治疗：多发性骨髓瘤。在中华人民共和国，来那度胺的批准因此扩大了中国患者在多发性骨髓瘤方面的治疗选择。

由于来那度胺应用于中国患者的治疗持续时间短，这种药物的有效性和耐受性还需要通过大样本的数据进一步验证。在这篇综述中，我们总结了在中国多发性骨髓瘤患者中使用来那度胺的临床效用和病人的考虑。

来那度胺的药物动力学

在健康受试者和肾功能正常的患者中，来那度胺的药物动力学（PKs）是线性的且血浆的暴露增加与给药剂量成正比。虽然来那度胺在多发性骨髓瘤患者中的暴露与健康志愿者相比增加了57%，但没有证据显示多次给药后药物累积。来那度胺口服后吸收快；健康男性志愿者和MM患者给药后最大血浆浓度（Cmax）分别发生0.6–1.5小时0.5–4小时。与高脂肪餐同时服用后最大血浆浓度减少约50%，延迟时间为1.63小时。然而，III期临床试验的给药，而不涉及食物；因此，食物作用的临床相关性是极小的。

来那度胺在人体血浆中水解，在血液和尿液中产生两个代谢物，5-羟基-来那度胺和N-乙酰基-来那度胺。来那度胺主要与尿排泄（90%）和少量的粪便（4%）消除不变药物。新陈代谢在一个非常小的程度有助于人体来那度胺的清除。这意味着在临床相关的剂量范围，末端消除半衰期(t1/2)大约是3 - 4个小时。虽然口服吸收，蛋白结合和非肾消除未被改变，但肾功能的损害减少消除，增加血浆暴露，并且延长了来那度胺的t1/2。 随着肾功能损害进展至中度，严重或终末期肾脏疾病，总的和肾的来那度胺清除率急速下降，T1 / 2延长约6–12小时并且增加血浆暴露两到四倍。因此，来那度胺起始量的调整建议给所有中度或重度肾功能不全（肌酐清除率，60毫升/分钟）的多发性骨髓瘤患者来保持疗效和维持安全的暴露水平。当与细胞色素P450抑制剂合用时，来那度胺不显示药物与药物相互作用的临床相关性，因为它不是细胞色素P450肝酶的广泛代谢。

中国患者的来那度胺药物动力学资料是类似于历史报告的北美和日本的多发性骨髓瘤和肾功能正常的患者的（表1）。来那度胺单独或来那度胺 地塞米松多次给药的药物动力学参数没有明显的差异。加入地塞米松对的来那度胺血浆暴露值没影响。

来那度胺的作用机制

来那度胺的确切机制尚未明确，但研究表明来那度胺可能通过各种生物学效应在多发性骨髓瘤方面发挥效用。来那度胺能迅速降低多发性骨髓瘤的肿瘤负荷，并且通过其独特的作用机制维持疾病控制，包括抗肿瘤和免疫调节作用。

来那度胺已被证实可以通过改变细胞因子的产生、调节T细胞共刺激和增强NK细胞的细胞毒作用调节免疫系统的不同组件。这种药物能抑制炎症因子如TNF-alpha;, IL-1, IL-6, 和 IL-12的分泌并且能促进人外周血单核细胞分泌抗炎因子IL-10，从而抑制骨髓瘤细胞的增殖和诱导肿瘤细胞的凋亡。它作用于T细胞是通过B7-CD28共刺激信号通路促进Th1细胞分泌干扰素和IL-2的细胞凋亡，进而促进T细胞克隆增值和NK细胞的活化。来那度胺也能增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性和NK细胞的自然杀伤性，从而起到抗肿瘤作用。除了诱导细胞周期阻滞外，来那度胺可增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的作用，抑制apoptin-2，增加Fas介导的细胞坏死，并上调半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（caspase-8）的活性，抑制caspase-8抑制剂（FLIP, Ciap2）的表达，下调NF-kappa;B的活性、抑制胰岛素样生长因子（IGF-1）的活性，从而产生直接的抗肿瘤作用。

表1 不同人群的正常肾功能的复发骨髓瘤患者的来那度胺的血浆药物动力学参数比较（给予地塞米松）（肌酐清除率为60毫升/分钟）

在多发性骨髓瘤方面，来那度胺可以通过逐渐减少血管生成因子如血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子的表达抑制血管生成。此外，来那度胺作用于骨髓微环境，它能够直接抑制抗酒石酸的酸性磷酸盐（TRAP）阳性破骨细胞的生长。它也可以下调细胞粘附分子如ICAM-1，VCAM-1和E-选择素的表达水平，从而抑制多发性骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的黏附，这可能导致基质支架的破坏和对多发性骨髓瘤细胞的迁移、生长和存活的后继效应。

在甘地等地的来那度胺与地塞米松结合协同上调肿瘤抑制基因和半胱天冬酶结的研究中，结果显示增加了细胞周期阻滞和更高的多发性骨髓瘤细胞凋亡率。然而，在剂量依赖的方法中，加入地塞米松也引起来那度胺的抗免疫调节效应。

直到最近，来那度胺的精确分子靶向也一直难以量化，当沙利度胺与E3泛素连接酶cereblon（CRBN）生理上相互作用（从而抑制）。Krouml;nke等人的文章证实通过CRBN-CRL4泛素连接酶，来那度胺导致选择性的泛素化和两个淋巴转录因子，Ikaros基因家族锌指蛋白1和3（IKZF1和IKZF3）的降解。Lu等人的文章支持这些观点。这些发现揭示了一种新的来那度胺的作用机制：E3泛素连接酶的活性变化，导致特定目标的选择性降解。CRBN被认为是一个免疫调节药物直接靶蛋白。它可能提供一个生物标记来预测免疫调节药物反应和抗性，以及促进更具体的抗骨髓瘤活性的新药开发。

来那度胺中医疗效研究

2013年1月，中国FDA批准来那度胺用于至少接受一个化疗的成年多发性骨髓瘤患者。MM-021是一项多通道的，非盲的，II期临床试验关于来那度胺联合低剂量的地塞米松（Rd）治疗中国多发性骨髓瘤患者。在这项研究中，口服来那度胺25毫克，每日一次，分别给予1天–21天，每28天为一周期，地塞米松40毫克，每日一次，分别给予1，8，15，和22天，每28天为一周期。结果表明，在疗效评估人群（n = 187）中，总体应答率（ORR）为47.6%，其中23例患者（12.3%）有一个非常好的局部应答，七例患者（3.7%）有一个完全应答。另外88例患者（47.1%）的疾病得到控制，得到94.7%的疾病控制率（控制疾病或更好）。肾功能损害和免疫球蛋白D（IgD）疾病亚型的患者也有临床地有意义的反应率。

MM-009 和 MM-010研究的患者进行对比，MM-021患者有重度疾病（85.6% 有Durie-Salmon多发性骨髓瘤III期）且大多数经过预先处理（56.7%接受过四个或更多的预先方案），更多的患者以前接触过硼替佐米（63.1%），沙利度胺（69.5%），或两者都接触过（44.9%）。此外，5.4%的患者患有多发性骨髓瘤 IgD亚型。在这一系列的ORR略低于MM-009和MM-010的研究和西班牙和希腊的回顾性研究结果，但与韩国患者的结果一致（表2），也许可以用地塞米松的剂量与疾病严重程度的差异来解释。值得注意的是，在联合低剂量的地塞米松接受了两个或更少的治疗的MM-021患者比全部的效应人群有更高的ORR（58%）——接近MM-009和MM-010 研究报道的比率。这些研究表明，Rd治疗在初次复发时使用比作为挽救疗法后来使用可显著提高效益，这与已公布的结果一致。

表2 复发/难治性多发性骨髓瘤患者患者的来那度胺加地塞米松治疗的响应

在随后的15.2个月MM-021中值研究后，中值响应时间是8.8个月,，中值无进展生存期为8.3个月。此外，MM-021的中值无进展生存期与在MM-009和MM-010研究中观察到的疾病进展时间观察值一致，其中值疾病进展时间分别为11.1个月和11.3个月。

中国患者对来那度胺的安全性和耐受性

在MM-021试验中，Rd在大量预先实验的多发性骨髓瘤，包括肾功能损害者和IgD型的中国患者中与可被接受的安全性有关。最常见的来那度胺不良事件（AEs）与血液系统疾病，相关的胃肠疾病，一般疾病、皮肤和皮下组织疾病和管理位点条件有关

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