在细胞与发育生物学研讨

评论

期间在内耳细胞命运确定Notch信号传导

艾米E.基尔南a,b

a：眼科，罗切斯特大学，罗切斯特，纽约14642，美国系

b：生物医学遗传学，罗切斯特大学，罗切斯特，纽约14642，美国系

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文章历史：可在线2013年4月8日

关键词：

缺口、内耳、毛细胞、耳蜗、耳泡、铁血

抽象

在内耳，Notch信号传导已经提出来指定感官区域，以及调节毛细胞的那些区域内的分化和支持细胞。此外，陷波起着在耳神经发生，重要的作用通过确定哪些细胞分化为神经元，感觉细胞和非感觉细胞。在这里，我审查的复杂性和无数的作用缺口参加证据在内耳发育过程中。对于那些学习耳发展和Notch一个特别的挑战是破译如何激活单一途径可以导致不同的结果耳朵内，这可能包括改变的细胞，陷波调制的内在属性，和潜在的非规范通路。

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目录

1.简介-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------470

1.1规范Notch信号-------------------------------------------------------------------------------------------------471

2.侧抑制我：毛细胞与支持细胞------------------------------------------------------------------------------ 471

2.1缺口的过程中毛细胞/支持细胞分化的下游目标-----------------------------------------------------473

3.横向感应：指定感官祖细胞---------------------------------------------------------------------------------- 473

3.1矛盾的结果：对CSL / RBPĴ型突变体---------------------------------------------------------------------474

3.2缺口的横向感应下游效应-----------------------------------------------------------------------------------474

4.侧抑制二：神经与感觉细胞--------------------------------------------------------------------------------- 475

5.调节剂在耳Notch信号-----------------------------------------------------------------------------------------475

5.1糖基化Notch受体的-------------------------------------------------------------------------------------------475

5.2配体的内吞作用 -----------------------------------------------------------------------------------------------476

5.3顺抑制：在耳作用----------------------------------------------------------------------------------------------476

5.4陷波的Wnt相互作用内耳---------------------------------------------------------------------------------- 477

6.结论-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------477

致谢-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 477

引用-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 477

1.介绍

内耳是一个复杂的器官，其可同时传输听觉和余额信息。内部的发展耳涉及戏剧性的形态发生和图案事件，从简单的加厚上皮或基板模具它的形状，到一个复杂的膜迷路完成与半圆形耳廓，盘绕耳蜗，六感官神经支配的区域被传入神经元也从基板派生。在哺乳动物中有

听觉器官和五个前庭需要检测线性（斑疹）和旋转区运动（半规管嵴）。每个感觉器官是由两种基本类型的细胞，感觉毛细胞和其安排在一个高度组织化的马赛克相关的支持细胞其中每个毛细胞是由支持细胞包围。基于这种布置和其相似的感官刷毛图案形成对果蝇的身体观察，有人提议感官区域的图案化可以通过以下方式实现由Notch信号传导途径介导的细胞 - 细胞相互作用[1,2]。自那时以来，研究在很大程度上证实了这一假设内耳发育过程中以及发现的缺口的新角色。在这里，我会检验对不同角色的证据槽口在内耳。Notch受体是单次跨膜蛋白是一个核心信号转导通路，具有高度的核心组成部分在所有后生动物物种的保护。由于配体也和膜结合，缺口近分泌介导的信号（信号相邻小区之间）。缺口调节的发展大多数器官和组织，和成体维持干细胞的和组织。在核心通路突变可以导致发育疾病，成人病，癌症[3]。在内耳，有证据已经积累了缺口在扮演多重角色包括基本的细胞类型的产生耳发展包括毛细胞，支持细胞和神经元。

1.1规范Notch信号

Notch受体是由膜结合的配体活化这是DSL家族的一员（delta;样/铁血哺乳动物，三角形/锯齿果蝇，滞后-2在秀丽隐杆线虫）。在哺乳动物中，有五个典型的配位体，铁血（杰格）1-2和Delta-样（DLL）1，3和4和四个不同的受体（Notch1-4）。Notch受体先加工成其通过裂解成熟形式通过在S1中，在反式高尔基一个弗林蛋白酶样蛋白酶，以产生一个非共价地在细胞表面相关联的异源二聚体。激活缺口涉及两个连续的蛋白水解切割事件是由配体结合启动（图1）。虽然不完全理解，活化的Notch还要求的配位体是由E3泛素连接酶意识紊乱或神经泛素化以促进配体的内吞作用。配体结合于Notch受体允许S2裂解由ADAM家族的金属蛋白酶。该裂解释放的缺口外域（NiCd）电池，并促进细胞的分裂由Notch受体的部分gamma;-分泌酶复合物的S3。本产生缺口的活性形式，所述Notch胞内结构域（NICD），其可转位到细胞核并与交互，典型途径，CSL（CBF1 / RBPJ /哺乳动物的核心效应;无毛的抑制器/飞翔;和滞后-1 /线虫）。离席期间NICD的，CSL充当转录阻遏。在其存在下镍镉电池和其他共活化剂如MAML，CSL被转换为一个转录激活（图1）[4-6]。

2.侧抑制：毛细胞和支持细胞

首次提出了Notch信号在内耳的作用超过20年以前[1]。主要依据的相似之处毛细胞/支持细胞镶嵌的感觉刷毛上飞的体[2]，路易斯提议Notch信号可能产生的通过被称为经典的构图机制感觉马赛克侧抑制。侧抑制在其最简单的意义上说，这个想法是，一个单元沿一定路径区分可以抑制其从采用相同的细胞命运[7]，从而创造一个邻居交替细胞命运的格局。这个过程被很好地研究在果蝇表皮，在那里它被证实的Notch信令介导侧抑制生成刷毛图案

飞珠。该机械伸缩毛，叫巨噬细胞，衍生自感觉器官前体（SOP）。SOP是开始从“前神经”细胞群，所有的选择必须通过他们的原神经基因分化为标准操作程序的能力表达。在原神经基因包括的某些成员碱性螺旋 - 环 - 螺旋（bHLH结构）家族的转录因子，例如作为无刚毛盾复合物（AS-C）和无调性（ATO）的成员。由于原神经簇内的所有细胞表达原神经基因并有可能成为标准操作程序，这些细胞的能力也算是一种“等价组”的一部分。该前神经基因上调Notch配体的表达，激活缺口，这然后起作用以限制细胞，可以采用一个SOP数通过抑制的原神经基因，但在所有之一命运细胞[8]。这种抑制是通过一个负反馈来实现系统，其中，表达活化的Notch下调在原神经基因和Notch配体。因此，一个细胞开始出现具有更高水平的原神经基因和Notch配体而周围的细胞具有较高水平的活性表达缺口。这种效果，最初可能是小的，然后被放大因为有较高水平的Notch活化的细胞表达较低在原神经基因和较少的Notch配体，使这些水平细胞不太能信号回。最终，细胞中表达高原神经基因和Notch配体的层次区分作为SOP，而周围的细胞，具有高含量的活性槽口分化成辅助细胞的命运（图2A）。

图1.概述Notch信号，（1）规范的Notch活化涉及转录。裂解在S1位点（未示出）处理所述Notch蛋白（蓝色）到其通过裂解通过在反式高尔基一个弗林蛋白酶样蛋白酶成熟形式以产生在细胞表面上的非共价结合的异二聚体。 DSL配体（粉红色）上的信号发送细胞结合Notch受体的信号接收单元上，并启动S2切割事件解除所述Notch胞外域（NICD）。这乳沟

事件需要配体的内吞作用涉及泛素化E3泛素连接酶Mindbomb（MIB）或Neuralized（Neur）介导的。通过介导的S3切割事件gamma;-分泌酶复合物从膜释放所述Notch胞内结构域（NICD），允许它转位到细胞核，其中它，以及与其他共活化剂，从CSL置换辅阻遏（橙色），并转换成一个转录激活复合物对靶基因的启动子。 （2）顺抑制。在这种类型的Notch /配体的

相互作用，DSL配体和Notch受体表达于相同的细胞相互作用，从而，具有反式激活干扰。

图2.概述不同类型的Notch信号在耳和表型的后果。 （一）的侧抑制：（i）所述信号发送单元具有更Notch配体（粉红色），并激活缺口（缺口）接收细胞信号研究。槽口抑制原神经基因表达（ATOH1）上，产生Notch配体的下调，从而降低电池的有效性信号背面（负反馈）。这个信号一直进行到一个单元（信号发送单元）具有大量的Notch配体和aNotch的非常低的水平。相反地，信号接收单元具有低量的Notch配体和高水平aNotch的。 （二）最终，这导致了信号发送单元分化为毛细胞，并且信号接收单元来区分作为支持细胞。 （三）本类型的信令的一个缺口破坏的表型结果是毛细胞在支持细胞为代价的生产过剩。 （B）的横向感应：在这种类型的信令，配体转录导致了配体的上调，导致细胞，这都显示大量的配体和aNotch之间平等的信号。此类型的信令导致规范感官祖细胞的（ii）中，尽管这是如何发生的分子细节尚未公知的。（ⅲ）中断在此类型的信令导致更少的感官的表型后果祖细胞，从而降低双方毛细胞（HCS）和支持细胞。比例尺= 50微米。

支持该Notch信号传导介导细胞的假说毛细胞的过程中命运决定及其配套细胞分化第一个来自表达研究的小鸡，鼠标和斑马鱼，这表明Notch配体表达在新生的分化毛细胞，而Notch受体表达更为广泛[9-13]。内，在耳蜗特别是，表达DLL1和Jag2配体最初只在内侧的E14.5单行观察，大概相当于到内毛细胞，然后表达扩大横向入外毛细胞的行，反映分化的图案[11,13]。所述Notch配体的在显影毛细胞中的表达是短暂的，仅仅持续几天，这表明这些配体需启动正确分化，但不是必需要保持它[9,10]。这些表达方式在很大程度上概括如果陷波介导侧抑制所预期在感官区域，类似于果蝇机械伸缩刷毛。一个显着的差别然而，在大多数情况下，的配位体不最初表达均匀地，如在果蝇原神经簇，这表明，其中所述反馈机制

单细胞被选择之间的等价组可能不必要。这就提出了一个问题，就是如何配体表达的最初仅限于发展中国家的毛细胞。

在鸡，斑马鱼和鼠标明确扰动的研究表明为缺口介导的侧抑制在确定角色毛细胞/支持细胞的命运。类似于果蝇中，用于破坏Notch信号将是一个预测的结果在该费用增加默认的细胞命运（毛细胞）另一种细胞命运（支持细胞），果蝇称为研究作为“神经”的表型（图2A）。这种表型已证明在小鼠和斑马鱼的中断之后都是为了Notch信号组件[10,12-15]。类似地，预测，活化的Notch的过表达会损害毛细胞的形成，并导致一种支撑生产过剩细胞。这表现在小鸡通过电激活Notch1的（NICD1）到耳朵的感官区域导致支持细胞的感官域内补丁

其中，NICD1表达[16]。

图3 Notch信号是如何分级中断的三模式影响在侧抑制耳蜗。 （一）的毛细胞中耳蜗的正常结构，用一排内

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