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摘 要

蛋氨酸是人类和农场动物必须从食物中摄取的一种氨基酸。这种代谢物是生态系统中一种严格控制的资源，已成为全球经济中的大宗商品，每年从石油中生产100多万吨，以强化牲畜饲料。从全球性健康的角度来看，人工合成的蛋氨酸是推动低成本动物蛋白产品的重要因素，对人类健康和生态系统有着尚未检验但相互依赖的作用。研究表明，每当农业工程正在改变硫的同化方式，使我们处在食物链的地位上移时，只要限制食用蛋氨酸就可以获得许多热量限制带来的健康上的益处。严格来说，蛋氨酸合成是在细胞代谢的分子水平上表现出的全球性人类活动的极好范例，对人类健康具有潜在的全身影响。根据个人观点，我们建立了蛋氨酸行业的规模和历史轨迹，并提供了一个用于追踪这种氨基酸通过食物供应进入人体的初步模型。我们汇集了应用畜牧业、人类营养和生物医学等不同出版物的见解，呼吁在负责任地使用蛋氨酸增强技术方面进行跨学科对话。

介绍

蛋氨酸是人类必须从食物中获得的九大必需氨基酸之一，也是蛋白质合成的起始氨基酸。作为主要含硫氨基酸，它是所有其他含硫氨基酸及其衍生物（如同型半胱氨酸和谷胱甘肽）的前体¹。蛋氨酸是单碳代谢的关键成分，以S-腺苷蛋氨酸的形式向表观遗传和解毒途径提供甲基²。在20世纪30年代被确定为必需氨基酸后不久，蛋氨酸被认为是与人类营养不良有关的限制性氨基酸（即，它限制蛋白质合成的速率），使其成为人类和动物饮食的关键性输入氨基酸³。

自20世纪50年代以来，因为蛋氨酸通过大量化石燃料制造，它越来越成为我们食物系统中的一种人为因素。合成蛋氨酸主要通过合成以DL-蛋氨酸和alpha;-羟基类似物的生物有效化学形式产生⁴。合成蛋氨酸产品作为标准成分添加到工业、畜牧业的复合饲料中（谷物、矿物质、氨基酸和其他添加剂的混合物，旨在匹配牲畜种类和发育阶段）。蛋氨酸是家禽饲料中的主要限制性氨基酸，并且促进奶牛、鱼类和猪蛋白质生产。作为天然低氨基酸谷物的必要补充物，合成蛋氨酸是将大豆和玉米转化为家畜生物量的关键技术⁵。这种转化在家禽生物量的巨大扩张中尤为明显，看起来现代肉鸡已成为“人类重组生物圈的信号” ⁶。出于经济和环境原因使用合成蛋氨酸，主要是因为饲料向蛋白质的优化转化降低了粗蛋白摄取的总量，因此，在降低食品生产成本的同时，尽量减少氮的排放⁷。由于其相对较低的成本和使用经标定的氨基酸混合物代替全蛋白的功效，合成蛋氨酸的全球市场正在迅速扩大⁸。每年有100多万吨合成蛋氨酸流入世界粮食供应，从根本上改变了这种历史上限制性氨基酸的供应。

以前仅限于植物、真菌和原核生物的生物合成，现在进入人类食物供应的蛋氨酸比历史上任何时候都多（以肉类、鱼类、牛奶和鸡蛋中廉价动物蛋白的形式）。意料之外的影响可能不在于蛋氨酸本身的合成来源，而在于其工业规模的使用。从硫酸盐到蛋氨酸的生物硫同化耗资巨大，是由生态系统中的一些物种所完成的功能。通过改变硫在食物网中的吸收和循环方式，工业化规模的蛋氨酸合成为绕过长期进化的生态相互依赖开辟了一条道路。这一转变让人想起哈伯-博世工艺是如何通过固定二氮并将氮重新分配到地面、水和人，来改变世界氮经济的⁹。

从个人观点来看，我们主张从全球性健康的角度来看待大规模生产这种关键的、历史上限制性的氨基酸对人类健康和环境的影响^10,11。虽然对从事农业应用研究的科学家来说，合成蛋氨酸被视为畜牧业的常规特征，但有关它的知识仍然很贫乏。对蛋氨酸在细胞代谢和人体生理中作用的重新审视，使人们对这些工业实践的健康效应产生了迫切的质疑。硫代谢物正在成为饮食和寿命研究中的重要因素，限制蛋氨酸可以在很大程度上解释之前由于热量限制而产生的健康和寿命影响^12,13。限制其他氨基酸不能产生可比的结果^14,15。对癌症代谢的重新关注加强了依赖蛋氨酸的癌细胞类型的研究^16,17。美国2020年的一项流行病学分析表明，含硫氨基酸（即蛋氨酸和半胱氨酸）目前的平均消费量与心脏代谢风险增加有关，并且最适合长期健康的含硫氨基酸摄入量可能大大低于美国平均饮食中的消费量¹⁸。尽管蛋氨酸在调节新陈代谢方面很重要，但尚未系统地评估蛋氨酸供应量和流行率的历史变化。

从个人角度来看，我们从生产趋势的历史开始，追踪合成蛋氨酸从全球生产规模到细胞代谢规模。然后，我们估计了工业来源的蛋氨酸对人体生理学的贡献。以美国为例，我们对合成蛋氨酸在人体中的比例进行了建模，这是进行的第一次此类估计。将我们的建模结果放在表观遗传学、癌症生物学和寿命的生物医学研究背景下，我们讨论了为什么这一比例可能与人类健康相关。

世界上的蛋氨酸

合成蛋氨酸的起源

由于认识到蛋氨酸作为一种必需和限制性氨基酸的地位，开始寻找一种大量生产用于补充饮食的纯化蛋氨酸的方法，必需氨基酸和非必需氨基酸的区别是在20世纪30年代通过饮食实验建立的，该实验使用水解氨基酸成分代替整个蛋白质。限制蛋氨酸等单一氨基酸，使人们认识到它们对人类和动物饮食的重要性。威廉·罗斯（WilliamRose）在其1949年发表的关于人类氨基酸需求的开创性论文中指出，蛋氨酸比任何氨基酸都更有可能限制世界各地的饮食，他引用了营养人类学研究全球恶性营养不良症发病率的数据³。

饮食中蛋白质的缺乏被认为是所谓的战时水肿或营养性水肿的主要原因，这种水肿在1945年第1次世界大战后在欧洲广泛存在¹⁹。这再次成为战后一个紧迫的问题，尤其是在欧洲²⁰。研究人员早就注意到了一个悖论，即在消化严重受损的晚期，无法通过重新喂食蛋氨酸来治疗严重营养不良的患者²¹。静脉和管饲从业者现在已经掌握了氨基酸知识，他们发现使用氨基酸溶液治疗烧伤或营养不良患者的效果优于使用全食或全蛋白的效果²²。然而，蛋氨酸等氨基酸必须从整个蛋白质中水解，这很困难，而且相对昂贵。因此，合成过程的最初动力是为治疗人类饥饿提供丰富的限制性氨基酸。

从1938年开始，丙烯氧化制备丙烯醛，从而实现蛋氨酸的石油化工合成。1947年，丙烯醛与甲硫醇结合生成蛋氨酸，许多早期出版物和专利表明，在第二次世界大战后的几年中，该方法是精细化工公司实验室的一个重点研究方向²³。目前仍在使用的主要工艺需要硫化氢和氰化氢（图1）。它产生大量危险废物，包括吡啶、乙腈、氰化物、酚和苯。目前正在积极探索可替代的生物催化和发酵工艺，尽管产量通常受到蛋氨酸生物从头合成的复杂的反馈调节限制⁴。

用于动物饲料

20世纪50年代，由于认识到蛋氨酸在动物饲料中的价值，合成蛋氨酸在人类医疗中的用途黯然失色。20世纪40年代，增加使用大豆和玉米作为家畜的基础饲料，导致动物在蛋氨酸和赖氨酸等必需氨基酸方面的膳食短缺，而鱼粉等全蛋白饲料成分的供应越来越稀缺和昂贵，很难解决这一问题²⁵。蛋氨酸可限制由饲料饲养的各种牲畜的蛋白质产量，尤其是家禽饲料中的蛋白质产量（表1）。鸟类羽毛的半胱氨酸含量很高，饮食中缺乏蛋氨酸和半胱氨酸会导致鸟类啄食其他鸟类的羽毛，并限制饮食中其他氨基酸的摄入。

合成蛋氨酸和其他限制性氨基酸的使用取代了用全蛋白补充饲料的需要，因此对高产量、低利润的畜牧业具有重要的经济意义。目前全世界每年生产的合成蛋氨酸量可能超过130万吨，2018年全球动物饲料市场价值约为36亿美元（附录p 5）²⁶。自20世纪70年代末以来，全球蛋氨酸产量快速增长，复合年增长率约为6%（图1）。在美国，每年大约销售20万吨合成蛋氨酸。几乎所有的合成蛋氨酸都用于生产家禽产品。现代家禽饮食中使用的合成蛋氨酸的数量因所用饲料的蛋白质来源、动物的年龄和种类（无论是传统生产环境还是有机生产环境）以及动物的功能（作为肉类或鸡蛋生产商）而异。添加到饲料中的蛋氨酸补充量通常经过标定，以满足目标物种达到其体内蛋白质沉积上限的要求（表2）²⁷。合成蛋氨酸的其他市场包括乳制品的瘤胃保护形式、水产养殖和宠物食品配方以及药物应用。

人类饮食中的合成蛋氨酸模型

虽然增加世界蛋氨酸供应对畜牧业的直接影响是显而易见的，但这些动物产品对人类消费者的影响仍然未知。评估合成蛋氨酸对健康和疾病的作用，第一个关键步骤是评估其对人类饮食的下游影响。我们使用两步过程进行评估，我们首先全面评估蛋氨酸的可用性和摄入量，然后我们对合成蛋氨酸对这些数据的贡献进行建模。

全球粮食供应的历史趋势

与食用复合口粮的动物不同，人类的饮食在全世界范围内变化很大，这意味着对人类食物供应中蛋氨酸含量是普遍的。从个人观点来看，我们将重点放在美国进行分析，但我们提供了五个国家（美国、法国、中国、印度和埃塞俄比亚）（在收入、人口统计、食品和文化方面）的比较数据，以表明人工合成蛋氨酸是一种全球变化，将产生特定区域的影响。在过去的五十年中，全球热量供应量增加了近700千卡/人/天（附录p 3）。总能量供应的增加与膳食蛋氨酸供应和总蛋白质摄入的增加密切相关（附录p 4；Spearman和Pearson相关性gt;0.98）。在美国、法国和大多数高收入国家，自20世纪60年代以来，动物源蛋白质与植物源蛋白质的相对比例一直保持稳定。然而，中国食品供应的快速增长，伴随着动物蛋白摄入量相对于植物蛋白的快速增长。目前，中国蛋氨酸的人均供应量可能与美国和法国相似（人均每天超过2克蛋氨酸）。

2018 年，美国销售了大约 20 万吨合成蛋氨酸²⁶。尽管这一数量最初是由动物食用的，但通过原始比较，我们可以看到在牲畜饲料中添加微量工业蛋氨酸的做法：这个数量代表超过了每年600克/人，是人类直接食用所需蛋氨酸量的两倍多。 根据美国全国食品调查 NHANES III（第三次全国健康和营养调查），1988 年至 1994 年间，平均每日蛋氨酸摄入量为 1.77 克。19-30 岁的男性摄入量最高平均摄入量为每天 2.54 克²⁸。在美国、法国和中国，蛋白质的供应量大约是推荐饮食量的两倍。成年人以每人0.8克/千克的推荐膳食量摄入蛋白质，足以满足绝大多数（gt;97.5%）人的健康需求²⁹。在美国和法国，尽管出售的蛋白质补充食品种类有所增加，但蛋白质总供应量仍保持在人均每天100克左右，并略有下降。高蛋白摄入的一个显著例外是印度，那里的卡路里和动物蛋白供应增长较为温和，蛋白质供应主要来自植物。平均而言，印度人均蛋氨酸和总蛋白质摄入量接近每日参考摄入量。

人体内的蛋氨酸

成人对总含硫氨基酸（蛋氨酸和半胱氨酸）的平均需求量估计为每千克体重每天15毫克（kg–sup1;d–sup1;）²⁸。蛋氨酸摄入量的建议被酶辅因子和底物（如维生素B6、维生素B9（叶酸）、维生素B12、胆碱、甜菜碱和肌酸）所混淆。这些营养素能够有效利用蛋氨酸。例如，它们减少了身体将蛋氨酸转化为半胱氨酸的需要。因此，尽管膳食蛋氨酸对成人的同质化和儿童的正常生长发育至关重要，但膳食半胱氨酸可以降低每日蛋氨酸的需要量³⁰。这种效应通常被称为半胱氨酸对蛋氨酸需求的保护效应^31,32。成人蛋氨酸摄入量的强制性最低要求约为6 mg kg^–sup1;d^{–sup1; 33,34}。

人体在蛋白质的合成和降解以及氨基酸的降解之间保持平衡，以获得身体所需的能量。特别是肝脏对人体蛋白质周转至关重要^1,28。肝脏的调节功能包括非必需氨基酸的合成、糖源性氨基酸转化为葡萄糖或酮源性氨基酸转化为脂质、氨转化为尿素以及大多数血浆蛋白质的合成。营养充足的饮食可以通过摄入多种蛋白质来保证（成年人占总能量摄入的10%-35%，儿童占5%-10%）。平均成年人每天摄入0.66克，就足够平衡蛋白质了²⁸。

平均而言，人类每公斤体重约有150克蛋白质³⁵。人类的全身蛋白质周转相对较快，在没有净增长的情况下，平均蛋白质合成率估计约为4 g蛋白质kg^-sup1;d^-sup1; ^36,37。人类总蛋白质的平均半衰期可能在80天左右^36,38。我们还假设身体蛋氨酸在很大程度上与饮食摄入平衡，但确实存在长寿的蛋白质和组织³⁹。假设蛋氨酸的均匀周转具有一级动力学，预计在2年内，人体内80%以上的蛋氨酸会被从饮食中摄

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