1．目的及意义

为寻找更好的合成来那度胺的提纯工艺，降低生产成本以及提高纯度，更好的应用于现代化药物治疗中。

来那度胺(lenalidomide)，化学名为 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)哌啶 -2,6-二酮，由美国 Celgene 公司研发，2005 年 12 月获美国 FDA 批准上市。本品是一种免疫 调节药，可通过激活 T 淋巴细胞，产生白介素-2(IL-2)，改变自然杀伤细胞(NK 细胞)的数目 和功能，进而增强 NK 细胞依赖的细胞毒活性。系沙利度胺(thalidomide)的新一代衍生物， 具有更强的抑制血管生成和免疫调节作用，而且几乎无神经毒性和致畸性，临床主要用于治 疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。来那度胺（化学式如下图所示）一种白色固体粉末，化学名为：3-（4-氨基-1-氧代-1,3 二氢-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮，分子式：C13H13N3O3，分子量：259.26，CAS 登录号： 191732-72-6，密度：1.46g/cm3，熔点：269-271℃，标准大气压下沸点：614℃。

2005年9 月，fda肿瘤药物顾问委员会建议以revlimid用于治疗输液依赖型贫血症。输液依赖型贫血症是由于5q染色体异常相关的骨髓增生异常综合征所引起的。10月，欧洲药品管理局接受了revlimid的上市申请。同时，该品在欧洲获得了治疗骨髓增生异常综合征的罕用药物和治疗多发性骨髓瘤的罕用药物的地位。

celgene公司计划在2006年第一季度分别向美国fda和欧洲药品管理局提交本品用于治疗复发型难治性多发性骨髓瘤的补充新药申请。　　revlimid 对细胞内多种生物途径都有影响。目前celgene公司仍在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。骨髓增生异常综合征是一种恶性血液疾病，全球大约有30万患者。当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段从而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生。骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常综合征患者诊断出细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出现在5、7和20号染色体的q缺失。另一比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染色体的缺失在骨髓增生异常综合征患者中的比例可达20%～30%。

来那度胺在抗肿 瘤、血液病和抗炎方面都具有很大的作用，尤其在治疗恶性肿瘤方面显示出独特的疗效，主 要用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合症（MDS）、白血病等肿瘤疾病。
由于来那度胺在骨髓瘤等方面具有比较显著的疗效，具有广阔的市场前景。由数据统计看仅 2016 年我国新 增的癌症病人病例 480 万例，目前市场上治疗癌症的药物绝大多数价格昂贵，治疗周期长。 大多数不幸患上肿瘤或癌症的病人因为经济原因得不到充分的治疗。到目前为止，并无国产 来那度胺上市，来那度胺在国内尚处于临床研究阶段，仅有新基欧洲有限公司完成进口注册 申请。加上来那度胺现存的许多工艺存在合成途径复杂，合成步骤多，生产过程中会对环境 造成污染，所需成本高以及难以大规模生产等问题并且国内市场对来那度胺的需求量与日俱 增，因此，研究抗癌药物来那度胺及其关键中间体的制备新工艺研究具有极其重要的现实意 义而且迫在眉睫。本课题研究的意义就在于如何找到一种合成路径相对容易，原料价格便宜，产品收率 相对较高，对环境污染小的途径来合成来那度胺以及其关键中间体，并向工业化生产上面靠拢。