文 献 综 述

一、 研究背景

抗菌药物是人类在医药领域取得的最伟大成就之一，对人类健康水平的提高与生命安全的保障方面起到了极其重要的作用，是人类健康和生存的必要保证[1]。我国目前抗菌药的使用情况十分广泛，细菌对抗生素的耐药性，尤其是多药耐药性( MDR) 已成为当前临床医师必须面对的一大难题，并逐渐成为人类健康的主要威胁。近十几年来，革兰阳性菌的耐药问题尤为严重，如耐甲氧西林的金葡菌( MRSA) 、耐万古霉素的肠球菌( VRE) 、耐青霉素的肺炎链球菌( PRSP)及耐糖肽类的金葡菌( GISA) 等，其感染率在全球范围内明显提高[2]。由于MRSA病毒多数感染性极强，破坏力大，所以与ADIS、病毒性乙型肝炎并列成为世界三大传染病[3]。

金黄色葡萄球菌（SA）是一种常见的G ，对人类健康具有很大威胁。1940年随着临床抗生素的使用，青霉素缓和了这一可怕的现象。1958年，临床第一次使用甲氧西林（MS），取代了青霉素的地位。自1961 年Jevons 在英国首次发现MRSA，到70年代末MRSA 急剧增多几乎遍及全球，80 年代后期已成为全球性的病原微生物，居医院感染病原菌的首位[4]。

MRSA具有多重耐药性。实验证明，MRSA菌株本身具有的耐药基因使得其对β-内酰胺类、喹诺酮类和大环内脂类等具有多重耐药性[5]。临床上，常用糖肽类及噁唑烷酮类抗菌药来治疗MRSA感染[6]。一直以来，糖肽类抗菌药物被认为是MRSA感染的首选药，其主要作用机制是抑制G 细胞壁的合成。目前临床上常用的糖肽类抗菌药物有万古霉素和替考拉宁[4]。然而，由于临床的频繁应用，糖肽类抗生素的敏感性逐年降低，为临床MRSA感染的控制增加了新的挑战[7]。因此，临床迫切需要一种全新类别的抗菌药物替代糖肽类或作为其补充，一方面能够进一步加强严重MRSA感染的控制，相应减少不良反应的发生；另一方面还能够为临床提供更方便的给药途径，并可延缓耐药菌株的产生及传播[8]。而其中最成功被研发出来的抗G 菌药物就是利奈唑胺。利奈唑胺是第一个应用于临床的新型唑烷酮类抗菌药，该药物结构和作用机制独特，与针对G 菌的其他抗菌药比较，可口服，也可静脉应用，口服生物利用度为100%，组织穿透能力强，与其他抗生素无交叉耐药性，对需氧革兰氏阳性球菌作用强大[9]。本课题的研究对象即为利奈唑胺。

二、 利奈唑胺概述

（1）利奈唑胺理化性质

化学名：(S)-N[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺；分子式：C16H20FN3O4；分子量：337.35；结构式：见图1；外观性状：白色结晶性粉末；溶解性：微溶于丙酮和甲醇，在水和乙醇中不溶。

图1利奈唑胺的结构

（2）利奈唑胺作用机制

利奈唑胺自问世以来一直被视为MRSA 感染的治疗有效药物。而恶唑烷酮类抗菌药物不易产生诱导耐药的原因可能与其独特的抗菌机制有关[4]。利奈唑胺主要与细菌50 s亚基上核糖体RNA的23 s位点结合，阻止形成70 S始动复合物，其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用[10]。由于具有独特的作用位点和方式，不与其他抑制蛋白合成的抗菌药物发生交叉耐药性，体外也不易诱导产生耐药性，使其对MRSA、耐万古霉素肠球菌(VRE)、多重耐药肺炎链球菌(MDRSP)等有强大的抗菌活性[11]。其作用机制如图2：