一、研究背景

泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)是细胞内蛋白质降解的重要调节系统。依赖蛋白质泛素化和去泛素化调节的动态平衡，UPS参与细胞内重要蛋白质的翻译后修饰，影响或者调节细胞的生长发育、信号转导、神经病变或者]肿瘤等许多细胞生理病理过程[1]。

泛素样蛋白NEDD8（neural precursor cell-expressed development downregulated protein 8）是最重要的类泛素化蛋白之一，其与底物蛋白的结合过程称为Neddylation。Neddylation修饰与肿瘤细胞的增殖、转录因子的调控等高度相关[1,2]。

MLN4924是最近报道的一种有效的、选择性的NEDD8活化酶的小分子抑制剂，其能够与NEDD8活化酶结合形成NEDD8活化酶-MLN4924化合物，从而抑制NEDD8活化酶，控制部分依赖于CRL(cullin-RING ligase)酶的泛素化途径，最终影响相关蛋白质的降解。目前有研究显示NEDD8活化酶有望成为研究抗肿瘤药物的新靶点，而MLN4924作为NEDD8活化酶的抑制剂也具有成为新型抗肿瘤药物的希望。MLN4924

的体外研究表明，其对多种肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用，其中包括人结肠癌细胞、头颈部鳞状细胞癌细胞、人胶质瘤细胞、胰腺癌、淋巴瘤等[2]。

二、泛素及其功能

泛素是由76个氨基酸组成的多肽，其结构在真核细胞中高度保守，在不同生物体间组成泛素的氨基酸序列差别很小。泛素是通过一系列泛素启动酶的作用而与靶蛋白连接的。

1、泛素 一蛋白酶体系统的构成

泛素：分子量约 8.5kDa，广泛存在于真核细胞。泛素链与蛋白底物的结合形成被蛋白酶体降解的识别信号。