一、研究背景

研究表明，与各类生物活性相关的调控蛋白的程序凋亡对于细胞的内平衡起着至关重要的作用。而泛素-蛋白酶体通路正是一种位于细胞内部且与蛋白凋亡相关的主要清除系统。癌症以及其他由调控蛋白缺失或特定信号级联系统永久激活所引起的疾病与调控蛋白的异常存在着重要的联系。因此，研究人员大胆猜测，通过调节泛素#8212;蛋白酶体通道，这类疾病可能会得到治疗。事实确实如此，蛋白酶体抑制剂#8212;硼替佐米（Bortezomib）已经被广泛的应用于多发性骨髓瘤以及复发细胞淋巴瘤病人的治疗，并且得到了很好的反响 [1]。

但是硼替佐米对底物靶点的特异性并不够强，它会降解所有由泛素标记的蛋白质，而特性的缺失是药物发现过程中致命的缺陷，将会引起严重的副作用[2]。对硼替佐米的研究让人们意识到泛素蛋白酶体系（UPS）中靶点基质特异性的巨大潜力。一类泛素类似蛋白（UBLs）NEDD8（neural precursor cell-expressed development downregulated protein 8）与泛素在氨基酸序列上有着极大的相似性，可以通过与蛋白质Cullins共价结合而激活泛素#8212;蛋白酶体通路。由此，Millennium Pharmaceuticals研究人员开发出了NAE（E1 NEDD8- activating enzyme）抑制剂MLN4924，用来治疗恶性肿瘤[3]。

二、泛素#8212;蛋白酶体的构成和功能

1 泛素-蛋白酶体系统的构成

人体内各种细胞的稳态以及功能的正常发挥有赖于机体内严格的分子调节机制，其中一个重要的方面就是各种生理过程中蛋白质的及时降解，如细胞的分裂、生长发育、信号的转导及细胞的凋亡等过程子[4]。 泛素最广为人知的功能是介导短周期蛋白质的水解， 而事实上这种小肽参与细胞生命活动的几乎所有方面， 包括细胞的分裂、 生长、细胞间的信号转导、细胞的运动及凋亡等。 以上所有这些功能的实现都是依赖泛素分子共价地结合到特定的靶蛋白上。这种结合是一个三步酶学反应过程。

#129;泛素活化酶 （ubiquitin activaing enzyme, E1）

利用水解ATP释放的能量及其胱氨酸残基（Cys)的巯基与泛素C端的甘氨酸残基

（Gly)形成高能硫酯键。

#8218;泛素结合酶 （ubiquitin conjugating enzymes, E2)