盐酸鲁拉西酮纳米混悬剂的制备及表征

1.纳米混悬剂

1.1纳米混悬剂的定义与特点

近年来，随着科研探索的不断前行，活性化合物不断被研究者们发现。许多化合物因水溶性差难以达到预期临床疗效，使得其开发受到了限制。据统计，在进入开发阶段的药物中，难溶性药物的占比从40%提高到了70%。口服吸收不完全，往往成为这类药物临床使用的最大限制，虽然剂量上的调节可以提高其疗效，但也增加了不良反应和毒副作用。在新药开发过程中，难溶性药物的增溶已成为研究者面临的重要难题之一而备受关注。

纳米混悬剂（Nanosuspensions）是药物纳米粒子与表面活性剂形成的胶体分散体系。与微米混悬制剂相比，纳米混悬剂的优点有：(1)增加药物的溶出速率；(2)提高药物的溶解度；(3)提高药物的生物利用度；(4)降低药物的毒副作用^[1]。

近年来，国内外药学工者利用纳米混悬剂的这些优势在难溶性抗生素类药物、抗肿瘤类药物和一些治疗窗较窄的药物研究中取得了不错的成就。目前FDA已批准的上市纳米混悬剂药物有醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)纳米结晶浓口服混悬剂（商品名：Megace ES）^[2]、白蛋白结合紫杉醇(paclitaxel)纳米粒注射混悬液(商品名：ABRAXANE)^[3]、阿瑞匹坦(Aprepitant)等。

1.2纳米混悬剂的制备

纳米混悬剂的制备方法有：介质研磨法、高压均质法、乳化法和微乳法、溶剂沉降法等多种方法。

1.2.1介质研磨法

介质研磨机由碾磨室、研磨杆和一个再循环室组成。碾磨室内装有碾磨介质、水、药物及相应的稳定剂。研磨杆高速剪切运动使药物粒子之间及其与研磨介质、碾磨室内壁发生猛烈碰撞，粉碎得到纳米级的药物粒子，得到的混合物通过滤网分离，使研磨介质和大颗粒药物截留在碾磨室内，小粒子药物则进入再循环室。再循环室中药物粒径如达到要求则可直接取出，其余的进行新一轮研磨^[4]。研磨介质一般为玻璃粒子、珍珠、氧化锆粉末或高交联度聚苯乙烯树脂等。药物粒径与研磨力强度和接触点的数量有关，介质粒径的减小可增加接触点数目，从而增强研磨效率，减小粒径。通过设定研磨珠的运动速度控制剪切力的大小，可以得到较小粒径的药物颗粒^[5]。此法可在30～60min内将药物碾磨成粒径小于200nm的粒子，目前已广泛使用。