文 献 综 述

背景：

阿尔茨海默氏症（Alzheimer#8217;s Disease AD），又叫老年性痴呆，是一类中枢神经系统变性病，症状表现为病人认知能力和记忆能力不同程度的丧失，行为活动发生障碍等。研究表明，AD发病与多种中枢神经递质如乙酰胆碱（Ach）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）等的异常有关，其中胆碱能神经系统功能缺陷尤为突出^[1]。

重酒石酸卡巴拉汀即（S）- N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯，是由瑞士 Novartis 公司独家研制开发的抗老年痴呆（AD）药。其化学式为：

重酒石酸卡巴拉汀属于第3代改善胆碱系统功能药物, 是选择性作用于中枢的氨基甲酸酯类乙酰胆碱酶( AchE) 抑制剂和丁酰胆碱酯酶 ( BchE) 抑制剂，疗效确切、稳定，是目前国际普遍认可的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物^[2-3] 。重酒石酸卡巴拉汀含有一个手性中心，具有（S）-和（R）-两种对映异构体，与R构型相比较，S构型具有明显的疗效。目前常用的合成方法为：外消旋拆分法和不对称合成法两种。但由于合成成本较高，难以在工业化生产中实现，导致其市场价格昂贵，因而需要不断研究其合成路线的改进，以降低成本^[4]。

药理作用特点^[5-7]：重酒石酸卡巴拉汀是一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，能通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。其抑制作用呈剂量依赖性关系，能显著的、剂量依赖性的改善行为损伤, 高剂量能扭转识别迟缓、能扭转 AF46A 引起的记忆盒学习能力丧失。还能抑制脑内丁酰胆碱酯酶(BchE)活性。

药物动力学特点^[8-9]：吸收：重酒石酸卡巴拉汀口服吸收迅速完全，绝对生物利用度随剂量增加而提高；分布: 与血浆蛋白结合力较弱(约40%)，易通过血-脑屏障，体表分布容积为1.8-2.7L/kg；代谢: 主要通过胆碱酯酶介导的水解作用代谢，代谢物仅有微量胆碱酯酶抑制作用（lt; 10%）；排泄: 重酒石酸卡巴拉汀服用24小时内大部分经肾脏迅速排泄(gt;90%)，仅有lt;1%的药物经粪便排泄。

合成：

重酒石酸卡巴拉汀的合成大概可分为两类：（1）常规合成外消旋化合物后再进行手性拆分，一般由重要中间体N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯和（S）-3-[(1-二甲胺基)乙基]苯酚合成。（2）利用不对称技术对卡巴拉汀进行不对称合成，一般需要使用较为昂贵的的催化剂和严格的工艺生产条件。