文 献 综 述

一、概述

1.1 蓝萼甲素概述

蓝萼甲素为15－氧－16贝壳杉烯骨架结构的二萜类化合物，是蓝萼香菜二萜类化合物的主要活性成分^[1]。蓝萼香茶菜为唇形科香茶菜属植物，多产于辽宁、吉林、黑龙江、山东、河北及山西；少量分布于前苏联远东地区及朝鲜、日本等地。蓝萼香茶菜含有二萜、三萜、黄酮、挥发油、无机化合物等多种活性成分。具有清热解毒、抗菌消炎、活血、健胃等活性，用于治疗胃炎、乳腺炎、肝炎、腹痛、关节痛等疾病。近年来，随着对蓝萼香茶菜的深入研究，大量文献报道香茶菜属植物普遍具有抗肿瘤活性，贝壳杉烷形二萜类化合物是其活性成分^[2-3]。并且有研究证明: 蓝萼甲素具有抗肿瘤、抗菌、诱导细胞凋亡、抗氧化、DNA 损伤保护以及细胞毒作用等多种生物活性，而且蓝萼甲素可抑制多种肿瘤细胞的增殖，如肝癌HepG2 细胞株^[4]、卵巢癌HO8910 细胞株、口腔鳞状细胞癌Tb细胞株^[2]。

由于蓝萼甲素水溶性差，给药困难，且在体内代谢很快^[5]，如在肝微粒体中可代谢生成羟基或双羟基产物，在胆汁中可代谢成异构化产物，因而需长时间大剂量给药才能产生疗效^[1]，因此开发蓝萼甲素的新剂型以改善其物理性质、PK性质就尤为重要。

1.2 骨肉瘤概述

骨肉瘤是指瘤细胞能直接产生肿瘤骨及骨样组织的一种恶性结缔组织肿瘤，从间质细胞系发展而来，具有恶性度高、生长迅速、早期转移率高的特点，每年约有2~3/100 万人患病，其发病率在原发性恶性肿瘤中占据首位，多发于青少年及儿童，早期即可发生肺转移，单纯手术治疗5 年生存率仅约20%。其中肿瘤浸润及转移是恶性肿瘤导致患者死亡的主要原因之一。目前国内外公认的骨肉瘤治疗模式为：”术前新辅助化疗 肿瘤手术切除 术后辅助化疗”^[6]，骨肉瘤的化疗从一开始的单药应用逐渐发展到现在的多药联合，但其中一线化疗药物的选择仍然是阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺等药物。虽然化疗药物的应用改善了骨肉瘤的治疗效果，但随其使用或者病情的反复而出现了耐药现象，这些情况都给临床治疗带来了一定困难。近30 年来，骨肉瘤患者的生存率一直未能得到明显提升^[7]。

二、研究思路

众所周知，1个药物能否发挥药效，在一定程度上是由胃肠道的吸收和靶器官的浓度决定。药物口服吸收进入机体后，将通过循环系统转运至机体的各组织脏器中，药物分布的特征不仅与机体各部位的生理特征有关，而且与组织亲和力，化合物自身的理化因素等密切相关。这将使药物在体内各组织分布产生差异性，从而影响药物的治疗效果和药物的蓄积以及毒副作用，了解其在体内各主要器官的浓度，为药物的研究、开发及药物作用至靶器官或更理想的靶部位提供参考^[8,9]。药剂学中以表面活性剂或高分子载体材料形成的胶束为载体制成的药物胶束制剂正受到越来越多的关注,而粒径为纳米尺寸的纳米胶束作为药物的载体具有许多独特的优势,如缓控释及靶向特性、与细胞和组织的生物相容性等优点,在新型载药系统领域显示了良好的应用前景^[10]。

目前，通过不断改进治疗方式来治愈肿瘤已经成为肿瘤治疗研究领域的共识。研究表明：肿瘤有着与正常组织不同的微环境,即肿瘤血管新生、高通透和滞留效应(EPR)和胞外pH较正常组织偏酸性等差异,使药物特异性识别肿瘤成为可能。因此,肿瘤的治疗方式正在由传统的放疗和化疗转向靶向治疗。靶向治疗是指利用靶向药物传递系统(TDDS)将药物特异性递送到靶组织,使得药物能够在靶组织浓集,从而更好发挥其生物活性以及降低毒副作用。在靶向治疗中,TDDS载体的作用至关重要,它决定了药物作用的靶控性和有效性。肿瘤靶向治疗中的载体往往具有纳米尺寸,被称为纳米载体^[11,12]。本课题通过建立蓝萼甲素的LC-MS/MS分析检测方法研究比较蓝萼甲素载药纳米胶束及其原型药物在大鼠体内的药代动力学及组织分布情况，为蓝萼甲素应用于肿瘤治疗中提供了新思路。