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摘 要

JAK（Janus Kinase）抑制剂可以选择性抑制JAK激酶，从而阻断JAK/STAT通路。Janus激酶是细胞膜受体，由JAK1、JAK2、TYK2和JAK3四个亚型组成。其中，JAK 1的细胞因子信号通路广，且是唯一一个能与其他三种JAK激酶配对形成二聚体的异构体,因此设计出选择性JAK1抑制剂有望抑制炎症和免疫功能所涉及的多种细胞因子,同时避免对JAK2的抑制(JAK2同二聚体调节EPO和TPO信号及其他细胞因子),从而避免造成贫血等不良反应,所以选择性JAK1抑制剂的研究具有重要意义。JAK-STAT是细胞内信号很重要的一条转导通路, 包括酪氨酸激酶相关的受体，有JAK的结合位点、JAKs和转录因子STAT。本课题以Filgotinib作为先导化合物,实验和计算机模拟并合成很多新型化合物,然后进行体外活性数据分析,并对化合物结构进行修饰和改造,上一轮的实验结果指导下一轮的结构改造,如此一步一步找到理想的的选择性JAK1抑制剂。首先将环丙基以不同基团取代;然后以不同基团取代硫代吗啉结构;再将两个片段结合形成新的化合物,最后对所合成的化合物进行体外的生物活性研究。

关键词：Janus激酶；JAK/STAT；JAK1抑制剂；Filgotinib；结构优化

Design and synthesis of JAK1 inhibitors

Abstract

JAK（Janus Kinase）inhibitors can selectively inhibit JAK kinase, thereby blocking the JAK / STAT pathway.Janus kinase is a kind of cell membrane receptor and consists of four subtypes,：JAK1, JAK2, TYK2 and JAK3. Among them, JAK 1 is the only one which can be paired with the other three JAK kinases to form isomers because of the broad cytokine signaling pathway.Therefore, the design of selective JAK1 inhibitors is expected to inhibit multiple cytokines involved in inflammation and immune function, while avoiding inhibition of JAK2, (JAK2 homodimer regulates EPO and TPO signals and other cytokines), so as to avoid adverse reactions such as anemia, so the study of selective JAK1 inhibitors is of great significance. JAK-STAT is a important signal transduction pathway in the cell, including tyrosine kinase-related receptors, JAK binding sites, JAKs and transcription factor STAT. In this project, Filgotinib is used as the lead compound. Experiments and computers simulate and synthesize many new compounds, and then perform in vitro activity data analysis, modification and reconstruction the structure of the compound. To find the ideal selective JAK1 inhibitor step by step. Firstly, the cyclopropyl group was replaced with different groups; secondly, the thiomorpholine structure was replaced with different groups;then the two fragments were combined to form a new compound, and finally the biological activity of the synthesized compound was studied in vitro.

Keywords: Janus kinase; JAK/STAT; JAK1 inhibitor; Filgotinib; Structural optimization

目 录

摘 要 1

第一章 文献综述 4

1.1研究背景 4

1.2 JAK抑制剂和JAK/STAT 信号通路 5

1.2.1 JAKs的结构与功能 7

1.2.2 STATs的结构和功能 8

1.3 JAK抑制剂的研究进展 8

1.3.1鲁索替尼（Ruxolitinib） 10

1.3.2托法替尼(Tofacitinib) 10

1.3.3巴瑞替尼(Baricitinib) 11

1.3.4培非替尼（Peficitinib） 11

1.3.5乌帕替尼（Upadacitinib） 12

1.3.6选择性JAK1抑制剂 12

1.4小结 14

第二章 合成实验 15

2.1先导化合物Filgotinib 15

2.1.1先导化合物Filgotinib的构效关系 15

2.2.1溴化反应 16

2.2.2 取代反应 17

2.2.3 单酰化反应 17

2.2.4 铃木偶联反应 18

第三章 结语与展望 20

参考文献 21

致谢 23

第一章 文献综述

1.1研究背景

JAK抑制剂可以选择性抑制JAK激酶，从而阻断JAK/STAT通路。Janus激酶是一种非跨膜型的酪氨酸蛋白激酶。有四种激酶亚型，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3，结构上有7个酪氨酸激酶同源结构域（下图1）。

图1 JAK激酶

Figure 1 JAK kinase

除了JAK3只在骨髓细胞和淋巴组织细胞有分布外,其余3种在各种组织和细胞中分布都很广泛^[1]。细胞因子首先到达靶细胞膜,然后与酪氨酸激酶相关的受体发生特异性结合,使JAK活化，进而使靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，此时信号由细胞外传递到细胞内，最后通过激活 JAK-STAT信号转导通路。JAK-STAT是细胞内信号很重要的一条转导通路，其功能广泛，参与许多重要的生物学过程，如增殖、分化、凋亡等细胞生命周期以及免疫调节。

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