论文总字数：20070字

摘 要

JAK酶家族一共是由四种不尽相同的非受体酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成的，其中络氨酸激酶2（TYK2）全称非受体络氨酸激酶2，它是人类基因组中TYK2基因所编码的一种酶，鉴于非受体型酪氨酸激酶在介导细胞因子中发挥着巨大作用，TYK2的突变和活化与大量人类疾病的出现有着密切关系，降低TYK2的活性可以治疗大量人类疾病，抑制TYK2对临床治疗疾病有着不可忽视的作用，JAK抑制剂已成为治疗自身免疫疾病的主要药物，TYK2抑制剂的需求一直居高不下，其也成为了本领域的热点之一，如何设计、合成一种生物学活性较高的TYK2抑制剂成为我们的新课题，而本次实验中决定以甲基酰胺哒嗪环作为母核设计化合物，选取药效基团进行多次合理设计，然后对目标化合物进行合成，并且在最后对目标化合物进行生物学活性评价。

关键词：酪氨酸激酶 TYK2抑制剂 甲基酰胺哒嗪环 生物学活性

Design, Synthesis and Bioactivity Evaluation of TYK2 Inhibitor

Abstract

The JAK enzyme family is composed of four different non-receptor tyrosine kinases JAK1, JAK2,JAK3 and TYK2, of which the full name of complex amino acid kinase 2(TYK2) is non-receptor complex amino acid kinase 2, which is an enzyme encoded by TYK2 gene in human genome. Since non-receptor tyrosine kinase plays an important role in mediating cytokines, mutation and activation of TYK2 are closely related to the occurrence of a large number of human diseases. Reducing the activity of TYK2 can treat a large number of human diseases and inhibiting TYK2 plays an important role in clinical treatment of diseases. JAK inhibitors have become the main drugs for the treatment of autoimmune diseases. the demand for TYK2 inhibitors has been high, and it has become one of the hot spots in this field. how to design and synthesize a TYK2 inhibitor with high biological activity has become our new topic. in this experiment, we decided to use methylamide pyridazine ring as the parent nucleus design compound, select pharmacodynamic groups for multiple rational designs, complete the synthesis of the target compound, and finally complete the biological activity evaluation.

Key words：Tyrosine kinase；TYK2 inhibitor；Methyl amide pyridazine ring；Biological activity

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 综述部分 1

1.1 研究TYK2抑制剂的背景意义 1

1.2 JAK激酶的概述 1

1.2.1 与JAK激酶有关的疾病 2

1.3 JAK抑制剂的种类 3

1.3.1 吡咯并吡啶类抑制剂 3

1.3.2 吡咯并嘧啶类抑制剂 4

1.3.3 嘧啶胺类JAK抑制剂 4

1.3.4 吡啶胺类抑制剂 6

1.3.5 吡啶并三氮唑类抑制剂 7

1.3.6 其他的稠环JAK抑制剂 8

1.4 TYK2的简介 8

1.4.1 TYK2的作用 9

1.4.2 TYK2在炎症上的机制 10

1.4.3 TYK2抑制剂的作用机制 10

第二章 一种TYK2抑制剂 11

第三章 实验部分 12

3.1 目标化合物BMS-986165合成路线分析 12

3.2 实验试剂 14

3.3 实验仪器 15

3.4 具体实验操作步骤 15

3.4.1 化合物A的合成 15

3.4.2 化合物B的合成 16

3.4.3 化合物C的合成 17

3.4.4 化合物D的合成 17

3.4.5化合物E的合成 18

3.4.6 化合物F的合成 18

3.4.7化合物G的合成 19

3.4.8 哒嗪环的合成 20

3.4.9 哒嗪环的氯化 21

第四章 结果与展望 23

参考文献 24

致谢 27

综述部分

1.1 研究TYK2抑制剂的背景意义

近些年来，精密医学发展愈来愈先进，越来越系统，研究人员对事物的研究越来越精密，传统医学受制于研究的发展，更多的前沿科技被应用在医疗方面。多种对非受体酪氨酸激酶的研究表明其与细胞因子传递信息的介导作用密不可分，过度活化或者突变的非受体酪氨酸激酶可能会引起大量的人类疾病。单就目前可以确认，TYK2与宫颈癌^[1]、银屑病^[2]、乳腺癌^[3]、前列腺癌^[4]的治疗有着密切的关系，而且有研究表明TYK2与人类的肥胖病发病机制有巨大关联。众所周知，医药行业上的四大支柱产业分别是抗癌药、艾滋病药物、心脑血管药物与减肥药，与两大医药产业都有着关联，由此可见对TYK2抑制剂的研究拥有巨大的实际意义与研究价值。

1.2 JAK激酶的概述

酪氨酸蛋白质激酶2（TYK2）是JAK激酶家族中四种蛋白质激酶中的一种，其余三个非受体蛋白质激酶为JAK1、JAK2和JAK3，JAK激酶是细胞内介导细胞因子所产生的信号，在Ⅰ类细胞和Ⅱ类细胞因子受体家族之中的大多数成员不存在激酶催化的活性，因此它们必须依靠JAK激酶家族的酪氨酸激酶去磷酸化然后激活信号通路中的下游蛋白^[5]。因为该受体拥有成对的肽链（如图1-1）所以会表现为两个胞内信号转导的结构域。加入 JAK 激酶的区域是box 1/box2每个细胞内结构域相邻的细胞膜。第一步是各个细胞因子受体与其各自的细胞因子配体结合，他们各自构象的变化会使得这两个JAK激酶进行相互靠拢，可以使对方磷酸化。并且JAK激酶因为自身的磷酸化也会使其发生构象的变化，进一步磷酸化然后激活STATs的转录因子最终实现细胞内信号转导^[6]。其在离开受体会组成二聚体，然后这个二聚体会转移到细胞核之内进行来调节转录特定的基因。

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