论文总字数：16382字

摘 要

登革热病毒(dengue virus，DENV)，是有包膜的单股正链 RNA分子，隶属黄病毒科黄病毒属，基因组全长约为llkb，基因的整个结构顺序为：帽子结构、非编码区、核衣壳蛋白基因、膜蛋白基因、包膜蛋白基因、NS1-2a-2b-3-4a-4b-5基因、非编码区3。登革热病毒共有四个血清型(1～4)，可引起登革出血热(dengue hemorrhagic fever，DHF )、隐性感染和登革热(dengue fever，DF)，登革休克综合征是其最严峻的后果病症 (dengue shock syndrome，DSS)。核苷类药物，是最近这些年来被医药行业广泛关注的用于治疗病毒类疾病的主要药物,特别是成功研制出了一些高效且低毒的抗病毒药物, 如拉米夫定、阿昔洛韦等，这是广大患者的福音。然而, 不可忽视的一些问题例如毒副作用大、耐药性等仍存在于抗病毒药物的临床使用中。另外, 在面对诸如肝炎、艾滋病等许多病毒类疾病，我们现如今仍然缺乏可靠有效的防治手段, 这些都表明了对于抗病毒药物的研究，依然是医药行业的当务之急。所以，本课题的主要研究方向，就是将合成产物用于登革热的治疗，从而达到减轻人民疾苦，开发新型药物，争取早日战胜病毒。

关键词：登革热病毒 脯氨酸 衍生物 蛋白抑制剂

Abstract

Dengue virus (DENV) is a single-stranded, positive-stranded RNA molecule with an envelope.It belongs to the Flaviviridae family of the Flaviviridae. The genome is about llkb in length. The coding sequence of the entire gene is: 5'I-type hat Non-coding region, AUC protein (nucleocapsid protein) gene, M protein (membrane protein) gene, E protein (envelope protein) gene, NS1-2a-2b-3-4a-4b-5 gene, non-coding region 3 . There are four serotypes of DV (1 to 4), which can cause dengue hemorrhagic fever (DHF), recessive infection and dengue fever (DF). Severe or even lead to dengue shock syndrome ( dengue shock syndrome (DSS). Nucleoside drugs are the main drugs used by the pharmaceutical industry to treat viral diseases in recent years. In particular, some highly effective and low-toxic antiviral drugs have been successfully developed, such as lamivudine and acyclovir. Wei et al. This is the gospel of the majority of patients. However, some problems that cannot be ignored, such as large side effects and drug resistance, still exist in the clinical use of antiviral drugs. In addition, in the face of many viral diseases such as hepatitis and AIDS, we still lack reliable and effective prevention and treatment methods. These all indicate that research on antiviral drugs is still a top priority for the pharmaceutical industry. Therefore, the main research direction of this subject is to use synthetic products for the treatment of dengue fever, so as to achieve the relief of people's suffering, develop new drugs, and strive to overcome the virus as soon as possible.

Key Words: Dengue virus；proline；derivative；protein inhibitor

目 录

摘 要 I

Abstract II

目 录 1

第一章 文献综述 1

1.1登革热病毒的介绍 1

1.1.1课题背景 1

1.1.2性质和结构 1

1.2登革热病毒药物防治研究进展 2

1.2.1 已研发药物的抗病毒效果 2

1.2.2有效治疗登革热病毒的有效的方式 4

1.2.3天然药物的研究发展 5

1.3 本课题的研究目的及意义 6

第二章 实验部分 7

2.1 脯氨酸衍生物的合成方法 7

2.2 实验仪器及试剂 7

2.2.1实验仪器 7

2.2.2实验试剂 8

2.3 实验操作及步骤 9

2.3.1 化合物1的合成 9

2.3.2 化合物2的合成 10

2.3.3 衍生物z的合成 10

第三章 结果与讨论 12

3.1合成条件的筛选 12

3.1.1 保护脱除方式的筛选 12

3.1.2 反应溶剂对反应的影响 12

3.1.3 反应温度对反应的影响 13

第四章 总结与展望 14

参考文献 15

致 谢 18

第一章 文献综述

1.1登革热病毒的介绍

1.1.1课题背景

登革热是对于人类来说最普遍的虫媒病毒疾病，并导致严重的发病率和社会经济负担热带和亚热带地区。登革热是由四种密切相关的登革热病毒血清型中的任何一种感染引起的通常表现为轻度发热性疾病，但可能发展为致命的登革热出血热和休克综合症。由于对登革病毒生物学的了解有限，目前还没有针对登革热的特定抗病毒疗法。登瓦夏四价嵌合登革疫苗已被批准使用，但其效力明显较低。^[1]针对DENV-2感染和登革热病毒感染者。相互作用机制的识别DENV和免疫反应之间的关系将有助于确定有效的治疗和预防方案。一直都很好的确立了先天免疫系统如何对登革病毒感染做出反应，以及登革病毒如何克服先天抗病毒防御。然而，由于缺乏合适的实验登革热模型，这方面的进一步进展仍然受到阻碍。1978年,在我国首次报导了佛山市的登革热疫情暴发之后,广东省又曾先后多次发生了登革热的疫情。在沿海各省市也先后出现了由于本地传播而引起的暴发疫情,且多个省份和地区都曾出现了不同情况的输入病例^[6]。尽管人类是维持黄病毒在其自然周期中使用的主要死端宿主，但节肢动物携带的黄病毒是世界范围内重大人类和动物疾病的原因。^[4]临床疾病表现为发热、脑炎或出血热，包括全球主要关注的几种疾病，包括黄热病、登革热及其相关的登革热出血热(DHF)和休克综合征（DSS）和日本脑炎。载体-脊椎动物平衡的紊乱导导致这些病毒在区域间的大量传播。黄病毒病原体在世界范围内根除是不可能的，因为它们存在于动物体内，并且可以在节肢动物体内通过变异传播^[7]。目前尚且没有疫苗或者有效的抗病毒药物用于登革病毒引起的传染疾病的临床预防或者治疗，预防登革热传播扩散的仅有的途径就是断绝白伊蚊携带病毒传播的综合性措施^[8]。绝大多数的登革病毒患者通常只能通过支持疗法的方法和对症治疗的方法才能使病情有所改善。

1.1.2性质和结构

登革病毒属于一项很简单的脂质球形链的RNA病毒抗原其地区的不同可分为I、ii、iii、Ⅳ四个血清型。病毒基因组的总长度约为11kb，编码3种结构蛋白(C蛋白、prM蛋白、E蛋白)和7种非结构蛋白(NS1 - NS5) ^[10]。E是登革热病毒蛋白质最大的一个占地约500个氨基酸,其结构蛋白的编码位置,其中有着易于含有病毒融入到位点和无障碍敏感细胞变异的病毒相结合,它会通过一体化和膜的病毒的毒力可诱导中和抗体。NS1蛋白编码24213476,有1000多个碱基,是介于一种蛋白质(2A NS2A)和一个非结构蛋白之间,这使得病毒有较强的免疫原能力和很大的亲水性,其中蛋白质的二硫键组成的结构顺序C1 / C2、C3、C4、C5 / C6 / C7 - C12,分别是C8 C9和C1O / C1。高NS1中存在于患者的血液中感染急性期和刺激人体产生保护性抗体,感染过程中发挥着非常重要的作用,并且两者往往选中基因测序分析登革热。Tay等学术研究登革热病毒NS3 5O -羧基C蛋白质的氨基酸残留物的端到端NS3 - NS5蛋白有互动,但黄病毒属的NS5 NS3和复制的病毒也起到重要作用,因此这是一个理论的抗病毒药方面研制制导,因此这项研究更合理地做抵抗登革热病毒具有一定的重要性。^[12]

图1-1 登革病毒的结构

1.2登革热病毒药物防治研究进展

1.2.1 已研发药物的抗病毒效果

Koff等研究员指出,50 mg / mL浓度的金刚烷胺可降低细胞培养物中90%以上的登革热病毒,而金刚烷胺没有细胞毒性的浓度为小于100μg / mL。这就可以得出金刚烷胺有很好的登革热病毒的体外抑制作用，研究还发现浓度为25μg / ml时能完全抑制作物DV-2在人体血液白细胞(PBL),还是能明显抑制DV在恒河猴身上PBL的作物。除此之外，在其余细胞系中，金刚乙胺还抑制了dv-1-4的复制。当DV处于吸附阶段时，利巴韦林对细胞系和BPL细胞系均无毒，浓度低于75 pg /mL时，利巴韦林的抑制作用最大。因此，金刚乙胺被认为具有体外DV抑制活性。不幸的是，多年来没有关于金刚乙胺体外试验有效性的报告。还发现了利巴韦林(ribavirin)和6-luki-9-四氢-2-呋喃嘌呤(6-mptf)的体外抗登革热病毒作用。 该药物对细胞系dv-1-4有显著抑制作用，无细胞毒性。另一方面，利巴韦林在人类PBL中没有显示出抗dv的作用。. 6-mptf在细胞系中没有显示任何有效性而在PBL中却显示了有效性，一经服用可以抑制人的DV在PBL在当和利巴韦林联用时,但体内试验相结合的6-mptf尚未报道和利巴韦林联用的说法。^[17]

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