论文总字数：14765字

摘 要

穿心莲（Andrographis,paniculata）是一种常见中药，在我国南方很多省份都有种植，身为一种药用植物，它的主要成分之一是穿心莲内酯(AD)。最新研究表明，穿新莲内酯还具有免疫调节、抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病、降压、抑制血小板聚集及抗血栓形成、对脑缺血再灌注损伤保护等作用^[1]。随着研究的深入，穿心莲研究的重心已经开始转移到遏制肿瘤方面，但是由于穿心莲在水中的溶解度不高，在人体内相对不稳定，所以针对其结构进行优化，使得其药理活性提高已经成为穿心莲内酯衍生物的研究重点。由于穿心莲内酯中3、14、19位的化学反应活性各不相同，所以本课题以AD为基础，通过引入TBS基团来选择性修饰羟基，使得产生药用效果更好的穿心莲内酯衍生物。

关键词：穿心莲内酯 抗肿瘤 衍生物

Synthesis of Andrographolide Derivatives

Abstract

Andrographis paniculata (Andrographis,paniculata) is a common traditional Chinese medicine, which is grown in many provinces in southern China. As a medicinal plant, one of its main components is andrographolide (AD). The latest research shows that andrographolide also has the effects of immune regulation, anti-virus, anti-tumor, treatment of diabetes, blood pressure, inhibition of platelet aggregation and anti-thrombosis, protection against cerebral ischemia-reperfusion injury and so on. With the deepening of the research, the focus of andrographis paniculata research has begun to shift to tumor containment, but because the solubility of andrographis paniculata in water is not high and it is relatively unstable in human body, its structure is optimized to improve its pharmacological activity has become the research focus of andrographolide derivatives. Because the chemical reaction activities of 3, 14 and 19 positions in andrographolide are different, this subject is based on AD and selectively modifies hydroxyl groups by introducing TBS groups to produce andrographolide derivatives with better medicinal effect.

Key words: Andrographolide Anti-tumor Derivatives

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 穿心莲内酯概述 1

1.1.1研究背景 1

1.1.2性质和结构 1

1.2 解热镇痛作用 2

1.3 抗菌和抗病毒作用 3

1.4 抗肿瘤作用 4

1.5保肝利胆作用作用 6

1.6 选题目的和意义 7

第二章 实验部分 8

2.1 穿心莲内酯结构改造及合成路线设计 8

2.1.1 14位羟基的修饰 8

2.2 实验器材及试剂 9

2.2.1实验仪器 9

2.2.2 实验试剂 10

2.3 实验操作及步骤 11

2.3.1 3,19-异亚丙氧基穿心莲内酯(A)的合成 11

2.3.2 3,19-异亚丙氧基-14-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯(B)的合成 12

2.3.3 3,19-异亚丙氧基-8，17环氧-14-叔丁基二甲基硅基-穿心莲内酯的合成 12

第三章 结果与讨论 14

3.1 3,19-异亚丙氧基8，17环氧-14-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯的合成 14

3.1.1 反应温度对产物收率的影响 14

3.1.2 物料比对产物收率的影响 14

3.1.3 反应溶剂对产物收率的影响 15

3.1.4 反应时间对产物收率的影响 15

第四章 总结与展望 17

参考文献 18

致 谢 20

第一章 绪论

1.1 穿心莲内酯概述

1.1.1研究背景

穿心莲（Andrographis,paniculata）是一种常见中药，在我国南方很多省份都有种植，身为一种药用植物，它的主要成分之一是二萜内酯类的穿心莲内酯(AD)。最新研究表明，穿新莲内酯还具有免疫调节、抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病、降压、抑制血小板聚集及抗血栓形成、对脑缺血再灌注损伤保护等作用^[1],特别对上呼吸道感染治疗效果显著，分子式为C₂₀H₃₀O₅，在水中溶解度低。目前穿心莲内酯类药物主要通过注射给药和口服给药，如注射类的喜炎平，口服类的滴丸、分散片和胶囊等。

1.1.2性质和结构

穿心莲内酯分子式为：C₂₀H₃₀O₅

结构式为：

穿心莲内酯是二萜内酯类化合物，外观为方柱状或白色片形结晶， 无臭, 味道很苦涩, 在水中很难溶解，但是在二甲基酮、羟基甲烷和C₂H₅OHZ中溶解度较高,而在小牛血清中最为稳定，分子式为C₂₀H₃₀O₅，分子量为350.44，毒副作用小、半衰期短且易于通过尿液和胃肠道排泄但生物利用率低^［2］，结构比较复杂，很难进行人工合成，所以其大部分通过从穿心莲中获取。穿心莲内酯的化学结构以反式十氢萘环为母核，环外具有端头双键以及α，β-不饱和-γ丁内酯结构，宏观上，整个分子可以视为一个柔性结构母核通过C-11和C-12与一个刚性结构相连，其中刚性结构环外α，β-不饱和-γ丁内酯在C-12,13位双键的作用下使C-13、C-14、C-16位于同一个平面，键角均约在120°，导致内酯环张力增大，结构稳定性降低，另外酯基还有易开环水解的特性^[3]。该药物的药理活性主要由于两个环外双键、C-3位、C-14位和C-19位羟基和五元内酯环，而在氧化还原过程中，羟基会发生重排，而母核双键为孤立的环体外双键，具有不稳定性。这些官能团特点为其结构修饰提供了多个有效的活性位点，比如3个羟基同时活化后，其抗肿瘤活性明显提高。

1.2 解热镇痛作用

发炎为身体组织对有害刺激的一种特殊的免疫功能，表现为肿痛和发热等症状，病原体和非病原体都是导致发炎产生的刺激因素。这些刺激有时不仅会导致炎症还有可能引起氧化应激，而这些措施都是生命体本身用来消除有害刺激的方式。最近的一项研究中发现，AD可以通过调节控制核因子，使得GSK3β失去活性，最终使得血红素加氧酶-1活性增加，应激效应降低。AD遏制炎症的机理与上述相似，主要依靠抑制蛋白质的合成、减少cox-2的表达、遏制信号通路使得前列腺素的E2炎症因子无法产生来产生抗炎效果。而体外应激反应则通过AD与腺苷A2A受体结合得到遏制。溶血性乙型链球菌和肺炎双球菌所导致身体温度产生上升效果可由穿心莲内酯降低^［4］。Luvone等人认为，一氧化氮与慢性炎症的发生有关，例如脂多糖和干扰素-γ导致的发炎，而一氧化氮是一种新型的第二信使，在身体的各个部位中都大量存在，如果细胞内存在数量过多的话会加重炎症的发展并且造成组织损伤。而穿心莲内酯遏制炎症的一大机制就是降低一氧化氮的产生，其药理效果与使用剂量呈现出正相关。而在某些细胞中AD可以通过降低肿瘤坏死因子-α、NO等的表达来产生遏制炎症的效果^［5］。在发热模型中，其衍生物可以进一步发展为没有严重毒性的解热镇痛药。

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