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摘 要

穿心莲内酯分子式为C₂₀H₃₀O₅，是从爵床科植物穿心莲的叶子中分离得到的一种环状二萜内酯类化合物。它是中药穿心莲主要有效成分之一。现代药理学研究表明穿心莲内酯具有抗菌、抗炎、抗病毒、免疫调节、治疗心脑血管疾病、保肝利胆等作用，并有毒性低、价格便宜的特点^[1]。因其具有强大的抗炎功效，常用于喉炎，腹泻和类风湿关节炎等疾病的治疗。过去的20年中，AP的镇痛、解热、抗溃疡、抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒活性和镇痛作用从各方面得到了评估^[2]。利用Michael加成、羟基上的反应、分子内环化、分子内酯环化等反应进行结构修饰已取得了新的研究进展。随着对其药理作用及其机制以及结构修饰的深入研究，将极大地促进穿心莲内酯类新药的研究和开发^[3]。本课题旨在优化目标产物的合成路径来合成、表征目标产物，初步探究穿心莲内酯不同衍生物的抗菌活性。

关键词：穿心莲内酯 抗炎 结构修饰 抗菌活性

Synthesis of Andrographolide Derivatives

Abstract

The molecular formula of andrographolide is C20H30O5, which is a cyclic diterpene lactone compound isolated from the leaves of Andrographis paniculata. It is one of the main active ingredients of Chinese medicine Andrographis paniculata. Modern pharmacological studies have shown that andrographolide has antibacterial, anti-inflammatory, antiviral, immunomodulatory, treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, liver protection and gall bladder, etc., and has the characteristics of low toxicity and low price ^[1]. Because of its powerful anti-inflammatory effect, it is often used in the treatment of laryngitis, diarrhea and rheumatoid arthritis. Over the past 20 years, AP's analgesic, antipyretic, anti-ulcer, anti-tumor, anti-inflammatory, antibacterial, antiviral activity, and analgesic effects have been evaluated in various ways^[2]. New progress has been made in structural modification using reactions such as Michael addition, reactions on hydroxyl groups, intramolecular cyclization, and intramolecular cyclization. With the in-depth study of its pharmacological effect, mechanism and structural modification, it will greatly promote the research and development of andrographolide new drugs ^[3]. This subject aims to optimize the synthesis route of the target product to synthesize and characterize the target product, and preliminary explore the antibacterial activity of different derivatives of andrographolide.

Key Words: Andrographolide；anti-inflammatory；structural modification；antibacterial activity

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 4

1.1 穿心莲内酯及其衍生物的药理活性 4

1.1.1 抗菌作用 4

1.2.2 抗炎作用 5

1.1.3 抗肿瘤作用 6

1.1.4 抗病毒作用 7

1.1.5 免疫调节作用 8

1.2穿心莲内酯及其衍生物的制备 9

1.2.1 9

1.2.2 10

第二章 实验部分 13

2.1 穿心莲内酯结构改造的合成路线设计 13

2.2 实验试剂及仪器 13

2.2.1实验试剂 13

2.2.2主要仪器设备 14

2.3 实验操作步骤 15

2.3.1 化合物A-2a或A-2b的合成 15

2.3.2 衍生物A-3a或A-3b的合成与表征 16

2.3.3 衍生物K-1的合成与表征 17

第三章 总结与展望 19

参考文献 20

致 谢 25

第一章 绪论

1.1 穿心莲内酯及其衍生物的药理活性

1.1.1 抗菌作用

细菌通过释放不同的信号分子来相互传递信息，通常情况下，每个细菌会产生少量的一个或多个信号分子，这些信号分子随后从细胞内释放到体液环境中。 当信号分子分子达到一定阈值时，它们促进细菌DNA转录形成细胞群功能所必需的蛋白质。这种现象称为群体感应（QS）^[4-7]。它在很大程度上受细胞间信号传递途径的控制，并且在稳定细菌和真核宿主的共生和致病关系中发挥着重要作用^[8]。从细菌群体感应现象发现的可以控制细菌生长的方法，引起了研究者对于QS靶向制剂开发的兴趣^[9,10]。

穿心莲内酯，是一种天然双环二萜内酯中草药，在印度，中国和东南亚广泛的用于治疗各种各样的疾病，例如，它可以用于胃病，感冒，流感和其他传染病等的治疗^[11,12]。尽管穿心莲内酯及其衍生物已被用于治疗细菌感染多年，目前已发现的这些药物几乎没有或者说没有直接抑制作用细菌生长的作用，尤其是对于铜绿假单胞菌^[13-15]。

在一项研究中，科研人员们设计了新的穿心莲内酯衍生物，这是一种在结构上与天然AHLs相似的QS抑制剂，可以抑制铜绿假单胞菌和生物膜的形成。铜绿假单胞菌的LasI主要催化3-oxo-C12-HSL的合成，RhlI指导C4-HSL的合成。 酰基侧链的长度及其取代基可以体现出信号的特异性^[16]。通过偶联后的酰基侧链到穿心莲内酯的C₁₄位置（3b–7b）长度的不同，可以设计实验判断侧链上的取代基是否对铜绿假单胞菌有生物活性。科研人员设计并合成了一系列的穿心莲内酯衍生物作为AHL模拟物，并测试了它们对毒性因子的抑制作用。 在低于2 mM浓度的区间，这些化合物对铜绿假单胞菌均没有表现出活性，但它们都抑制了绿脓素的产生和蛋白酶的表达。化合物5b，8b，11b和AL-1几乎完全抑制了蛋白酶的表达。其中化合物11b和AL-1最能有效抑制绿脓素和蛋白酶的表达，这表明AL-1的抗氧化活性和抑制铜绿假单胞菌中毒性因子的产生这两者没有直接关系^[17]。

1.2.2 抗炎作用

穿心莲内酯是一种从穿心莲的叶子中分离得到的的二萜内酯类化合物，该药物在中国，印度和其他亚洲国家中广泛的用于病毒性感染和炎症性疾病的治疗^[18]。有研究证明穿心莲内酯可显着抑制因角叉菜胶，高岭土和制霉菌素引起的大鼠脚掌水肿，并抑制棉丸诱导的肉芽肿形成，还可以抑制乙酸引起血管渗透性的增加^[19-22]。一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）诱导型异构体表达的激活会导致过量的硝酸氧化物（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，这两者在炎症过程中发挥着重要作用^[23]。有报道说穿心莲内酯可以通过减少RAW264.7细胞中脂多糖（LPS）和干扰素-γ（IFN-γ）诱导的iNOS蛋白的表达来抑制NO的合成，在通过加速降解来阻止新蛋白质的合成并降低蛋白质稳定性上更是有明显作用^[24,25]。此外，穿心莲内酯可以通过抑制核因子NF-κB与DNA结合来减少促进炎症表达的蛋白质(例如COX-2)从而发挥抗炎作用^[26-29]。

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