论文总字数：20959字

摘 要

目的：研究利用高效液相色谱法（HPLC）检测托伐普坦原料药中有关物质的方法可行性。方法：色谱柱: Ultimte PFP (250×4.6mm,5μm)，流动相（v/v）：乙腈-磷酸水溶液，线性梯度洗脱；检测波长：254 nm；流速：1.0 mL/min；柱温：25 ℃；进样量：10 µL。

结果：托伐普坦与各杂质分离度良好，系统适用性好。结论：HPLC法准确性、重复性和稳定性都相当良好。该法容易操作、快速、准确度好、反应快，可以用来检测托伐普坦原料药中的有关物质。杂质2采用加校正因子的外标法进行计算，其余杂质采用自身对照法进行计算。

关键词：托伐普坦 有关物质 HPLC

A preliminary study on related substances in raw materials of tovaptan

Abstract

Objective: To study the feasibility of HPLC (high performance liquid chromatography) for the determination of related substances in the raw materials of tolvaptan. Methods: HPLC column: ultimtepfp (250 × 4.6m m, 5 μ m), mobile phase (V / V): acetonitrile phosphoric acid aqueous solution, linear gradient elution; detection wavelength: 254nm; flow rate: 1.0ml/min; column temperature: 25 ℃; injection volume: 10µL .

Results: the separation between tovaptan and impurities was good and the system was suitable. Conclusion: the accuracy, repeatability and stability of HPLC are very good. This method is easy to operate, fast, accurate and quick to react. It can be used to detect the related substances in the raw drug of tovaptan. Impurity 2 is calculated by external standard method with correction factor, and other impurities are calculated by self-control method.

KEY WORDS： tovaptan;related substances;HPLC

目录

摘 要 I

目录 III

第一章 文献综述 1

1.1 立题背景 1

1.2 托伐普坦 1

1.2.1 托伐普坦介绍 1

1.2.2托伐普坦的合成 2

1.2.3托伐普坦的临床应用 2

1.2.4托伐普坦的药理毒理性质 2

1.2.5托伐普坦的不良反应和禁忌症 2

1.2.6课题研究的目的及意义 3

1.3有关物质的基本信息 3

1.3.1 有关物质介绍 3

1.3.2 有关物质的分类 3

第二章 实验部分 3

2.1 设备与仪器 3

2.2 试剂与试药 3

2.3 色谱条件 4

第三章 结果与讨论 5

3.1前言 5

3.2专属性 5

3.3进样精密度 5

3.4 破坏实验 6

3.5溶液稳定性 5

3.6检测限定量限 6

3.7线性 6

3.8校正因子 7

3.9重复性 10

3.10回收率 10

3.11中间精密度 12

3.12 耐用性 13

3.13 样品检测结果对比 14

3.14有关物质测定方法的确定 15

参考文献 17

致谢 20

第一章 文献综述

1.1 立题背景

日本大冢制药公司开发研制的托伐普坦片（商品名：Samsca），是在临床上第一个被FDA认可准许上市的非肽类口服型的血管加压素V2受体拮抗剂。这种药物最先被批准允许上市售卖是在2009年的5月份由美国FDA批准，然后在2009年的10月份在英国正式上市售卖。这种药物主要可以用来治疗由抗利尿激素分泌异常综合征、肝硬化以及充血性心衰导致的低钠血症，同时也可以用来治疗同时患有抗利尿激素分泌综合征、肝硬化和心力衰竭的病人。同时这一药品也是在2006年后，莫扎伐普坦(Mozavaptan)这一同样是用来治疗低血钠症的口服剂型的精氨酸加压素V2受体抑制剂，在日本上市之后,又一个获准上市的治疗低血钠的药品。

1.2 托伐普坦

1.2.1 托伐普坦介绍

商品名：Samsca

原研公司： 日本大冢制药公司

通用名：托伐普坦，Tolvaptan

结构式：

图1 托伐普坦的结构式

分子式：C26H25ClN2O3

化学名称：N-[4-[（5R）-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂䓬-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺

化合物CAS号：150683-30-0

分子量：448.941

理化性质：托伐普坦(tolvptan)，在苯甲醇中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在水中几乎不溶。

1.2.2托伐普坦的合成

图2 托伐普坦的合成路线

1.2.3托伐普坦的临床应用

这种药物主要可以用来治疗由抗利尿激素分泌异常综合征、肝硬化以及充血性心衰导致的低钠血症，同时也可以用来治疗同时患有抗利尿激素分泌综合征、肝硬化和心力衰竭的病人。

1.2.4托伐普坦的药理毒理性质

服用托伐普坦可以升高人体内的血浆中钠离子的浓度，用这种方法来帮助病人通过尿液排出多余的水分。所以说这种药物可以增强肾脏处理水的能力。

1.2.5托伐普坦的不良反应和禁忌症

常见的不良反应：为口渴、口干、无力、便秘、尿频或多尿症和高血糖症

禁忌症：对口渴不敏感或对口渴不能正常反应的病人禁止使用该药物；使用该药物时，不可以和强效CYP3A抑制剂联合用药；对该药物成分过敏的病人禁止使用；急需快速升高血清钠浓度的情况是禁止用该药物；低容量性低钠血症病人禁止使用该药物；患有无尿证病人禁止使用该药物

1.2.6课题研究的目的及意义

本课题主要根据中国药典中的分析方法展开，通过对专属性、准确度、精密度、线性和范围、灵敏度等效能参数的研究，确保分析方法，建立简便、高效、稳定的分析方法，进行方法学验证，以保证其准确有效。

1.3有关物质的基本信息

1.3.1 有关物质介绍

药物的有关物质主要是指除目标所需的主药外的，在生产过程中加入的起始原料，生产过程中合成的中间体、聚合物，生产时发生副反应所产生的副反应产物，还有储藏过程中的降解产物等。

1.3.2 有关物质的分类

1.3.2.1 起始物料及中间体

起始物料：2-甲基-5氨基苯甲酸、氯甲酸十六烷基酯。

中间体：2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸。

1.3.2.2 副产物及降解产物

根据相关文献及理论推测，主要降解杂质及副产物推测为已知的五个杂质（杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6）。

请支付后下载全文，论文总字数：20959字