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摘 要

为了提高口服生物利用度和消除普罗布考的食物效应。在此项研究中，采用溶剂蒸发法制备普罗布考磷脂复合物。采用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、差示热扫描仪（DSC）、粉末X射线衍射（PXRD）和扫描电子显微镜（SEM）等方法对配合物的形成进行了验证，并用高效液相色谱法测定了普罗布考（Pro）和普罗布考磷脂复合物(Pro-PLC)的溶解度。药代动力学实验在禁食和喂养的状态下进行。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、差示热扫描仪（DSC）、粉末X射线衍射（PXRD）和扫描电子显微镜（SEM）验证了普罗布考磷脂复合物（Pro-PLC）的存在。配合物中普罗布考（PRO）的溶解度为15.05μg/ml，是普罗布考原料药的215倍。通过制备普罗布考磷脂复合物（PRO-PLC）增加了溶出度。相比于市售剂型，普罗布考磷脂复合物（Pro-PLC）具有较高的峰值血浆浓度（1.69±0.44μg/ml），增加了AUC_0-24h（6.8±1.3μg/ml. h），这意味着PRO的生物利用度增加了。此外，普罗布考（PRO）的吸收不受食物的干扰。总之，通过制备普罗布考磷脂复合物（Pro-PLC）使得普罗布考（PRO）的溶解度和生物利用度增加了。除此之外，普罗布考磷脂复合物（Pro-PLC）的溶解性能好，消除了空腹和饱腹的影响。

关键词:溶解度 生物利用度 食物效应 磷脂复合物 普罗布考

Abstract

In order to improve oral bioavailability and eliminate the food effect of probucol. In this study, probucol phospholipid complex was prepared by solvent evaporation. Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), differential scanning calorimetry (DSC), powder X-ray diffraction (PXRD) and scanning electron microscope (SEM) were used to verify the formation of complexes, and the solubility of probucol(Pro)and probucol phospholipid complex (pro-plc) was determined by HPLC. Pharmacokinetic experiments were performed under fasting and feeding conditions. Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), differential thermal scanning (DSC), powder X-ray diffraction (PXRD) and scanning electron microscopy (SEM) confirmed the presence of probucol phospholipid complex (pro-plc).The solubility of probucol (PRO) was 15.05 g/ml, 215 times that of probucol.The dissolution was increased by preparing probucol phospholipid complex (pro-plc).Probucol phosphatide complex (pro-plc) has a higher peak plasma concentration (1.69 0.44 g/ml) and increased AUC_(0-24h) (6.8 1.3 g/ml.h) compared to the commercially available formulation, indicating increased bioavailability of the Pro. In addition, PRO absorption is not disturbed by food. In conclusion, Pro solubility and bioavailability were increased by the preparation of probucol phospholipid complex (pro-plc).In addition, probucol phosphatide complex (pro-plc) has good solubility, eliminating the effect of fasting and satiety.

Key words: solubility；bioavailability; food effect; phospholipid complex; probucol

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1研究背景 1

1.2普罗布考的简介 1

1.3磷脂复合物性质及应用 3

1.4溶剂蒸发法制备普罗布考磷脂复合物的研究意义 4

第二章 体外分析方法的建立与验证 5

2.1实验仪器 5

2.2实验试剂 6

2.3实验部分 7

2.4数据分析 12

2.5本章小结 12

第三章 结论与展望 23

3.1结论 23

3.2展望 24

参考文献 25

致谢 27

文献综述

1.1研究背景

普罗布考（probucol，pro）是一种抗高血脂药物，最初作为降胆固醇药开发的，用于治疗冠状动脉疾病，其化学结构特别，异于其他已知的降血脂药物。此药对非家族性高胆固醇症都有明显的效果^[1][2]。此外，普罗布考的抑制作用可以反映在降低胆固醇的吸收率和降低低密度脂蛋白的促氧化作用上^[3]。

在水中，普罗布考的溶解度仅有2-5μg/L，这一点限制了其在胃肠道的吸收。但是，如果在餐后立刻服用普罗布考，那么它的吸收会被提高。在以往的研究中，研究人员对喂养状态下的药代动力学进行了研究，结果表明普罗布考的生物利用度远高于禁食状态。因此，开发一种能增加口服吸收、消除食物影响的新制剂是值得的。它可以增加普罗布考的口服吸收，并且消除食物效应。

磷脂是一种生物功能表面活性剂，如果运用合适的药物制剂技术，将改善水溶性差的药物的溶解性和生物利用度^[4]。此外，它可以很容易地被人体吸收而没有排斥效果。磷脂复合物的形成与药物和磷脂之间的电子得失有关。这种活性甚至在取代基结构发生显著变化的背景下仍然能够表现出来，特别是在取代基产生空间位阻，防止分子接近目标物体至形成氢键所需要的距离的情况下。这一相互作用的特征表明磷脂通过一种弱依赖于取代基结构和位置的机制与目标靶点相互作用。

此项研究旨在制备普罗布考磷脂复合物（Pro-PLC），它可以提高普罗布考的生物利用度并消除食物效应。研究使用的方法是溶剂蒸发法^[25]，并且几种表征技术用于验证PRO-PLC的形成，例如傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、差示热扫描仪（DSC）、粉末X射线衍射（PXRD）和扫描电子显微镜（SEM）。同时还研究了PRO-PLC与市售片剂的体外溶出度和体内生物利用度。

1.2普罗布考的简介

1.2.1 理化性质^[5]

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