论文总字数：18033字

摘 要

当今社会，由于工作压力大、缺乏必要运动、生活节奏快等原因，许多人除了有很大精神压力外，还无法按时食用三餐，这就导致胃肠道疾病愈发常见。据统计，在过去三个月中，美国几乎有半数以上人口都曾患有一种以上的胃肠道疾病。关注胃肠道健康刻不容缓。

研究发现，针对胃肠道上诸多受体的药物不仅有很好疗效，且种类繁多，可以在无过大副作用的前提下解决大部分胃肠道疾病。多巴胺受体就是典型的例子。DA受体分为两型，且分布在胃肠道各部位，故其在不同部位有激动和抑制两种作用，但总体以抑制作用为主。多潘立酮作为典型的多巴胺受体的抑制剂可以有效阻断多巴胺对胃的舒张，且因为其与血浆蛋白结合度高，故对血-脑脊液屏障的渗透力较差，作用位点位于中枢系统外，因此几乎没有对中枢神经系统的副作用。

本次实验主要研究多潘立酮的合成，以及粗产物的精制和杂质等有关物质的检查。经过对过去多潘立酮合成方法的机制思考，最终选择从两个苯并咪唑类中间产物入手，通过逆合成推导方法选取合适原料，并在实验中对合成路线进行进一步优化。

关键词：促胃肠动力药 多巴胺受体抑制剂 多潘立酮

Study on the synthesis of domperidone

Abstract

In today's society, due to the overwhelming force of work，lack of necessary exercise and the fast pace of life, many people, in addition to having great mental stress, are unable to eat three meals on time, which leads to more common gastrointestinal diseases. According to statistics, during the past three months, almost half of the population in the United States had suffered from more than one type of gastrointestinal disease. The gastrointestinal health is so important that we have no time to delay.

Studies have found that drugs targeting many receptors in the gastrointestinal tract are not only very effective, but also have a wide variety of diseases that can solve most gastrointestinal diseases without excessive side effects. Dopamine receptors are a typical example. Dopamine receptors are divided into two types and distributed in various parts of the gastrointestinal tract, so they have both agonistic and inhibitory effects in different parts, but the overall inhibition is dominant. As a typical inhibitor of dopamine receptor, domperidone can effectively block the relaxation of dopamine on the stomach, and because of its poor penetration to the blood-brain barrier, there is almost no side effect of the central nervous system.

This experiment mainly studies the synthesis of domperidone, as well as the purification of crude products and the inspection of related substances such as impurities. After thinking about the mechanism of the past domperidone synthesis method, the final choice was to start with two benzimidazole intermediates, select the appropriate raw materials by inverse synthesis derivation method, and further optimize the synthetic route in the experiment.

Key Words: Gastrointestinal motility; Dopamine receptor inhibitor; Dopamine receptor inhibitor

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 研究背景 1

1.1 研究背景 1

1.2 促胃肠动力药物的常见靶点 1

1.2.1 胃动素受体激动剂 1

1.2.2 5-羟色胺受体激动剂 2

1.2.3 多巴胺受体阻断剂 2

1.3 多潘立酮的研究进展 3

1.3.1 多潘立酮的药理学研究 3

1.3.2 多潘立酮的药代动力学研究 4

1.3.3 临床疗效和毒副作用 5

1.4 多潘立酮的合成途径 6

1.4.1 多潘立酮的发现历史 6

1.4.2 多潘立酮的传统合成途径 6

1.5 小结与展望 7

第二章 多潘立酮的合成设计 8

2.1关键中间体的探索与发现 8

2.2 苯并咪唑类中间体的逆合成分析 9

2.2.1 SM7的逆合成分析 9

2.3 中间体的合成与分析 10

2.3.1 SM7的合成 10

2.3.2 SM6的合成 11

2.4 实验仪器与材料 12

2.4.1 实验试剂 12

2.4.2 实验仪器 12

2.5 实验步骤 13

2.5.1 闭环反应 13

2.5.2 三溴氯丙烷的缩合反应 14

2.5.3 SM7的取代反应 15

2.5.4 多潘立酮粗品的精化 16

第三章 多潘立酮产品检测 18

3.1 有关物质的检查 18

第四章 结论与展望 20

4.1 结论 20

4.2 展望 20

参考文献 22

致谢 24

第一章 研究背景

研究背景

人体生命活动所需的营养物质的吸收，除了靠消化液作用之外，更需要状态极佳的胃肠运动完成混合、碾压和运输食物的任务以配合实施，所以胃肠道的运动（收缩、舒张、蠕动等）功能可以说是消化系统最重要的生理功能之一。当今，由于生活压力大，运动锻炼缺乏，营养的过量摄取以及三餐的不稳定等多方面原因，导致功能性肠胃病（FGID）和胃肠运动障碍性疾病（Disorders of gastrointestinal motility），如功能性消化不良（Functional dyspepsia）、胃轻瘫（Gastroparesis）、慢性便秘（Chronic constipation）等疾病都在临床上非常常见。据流行病学研究报道，在过去三个月中患有至少一种胃肠道疾病的患者占美国总人口的51％-69％。其中，反流症状的患病率为11％-13％，胃食管反流病为14％-20％，胃灼热症状也就是常说的“烧心”为21％-44％，消化不良为15％-30％，非溃疡性消化不良症状为3.4％[1]。常见的胃肠道疾病可以分成两大类，一类是功能性肠胃病，一类是运动障碍性肠胃病[2]。这两大类胃肠道疾病的发病原理不同，功能性肠胃病常与情感因素有关，器官本身并没有结构和生化功能上的异常。而运动障碍性疾病通常是由器质性病变引起的，与全身性疾病有关。但这两类疾病都可以通过激动或阻断胃肠道上的多种受体以达到治疗效果，例如5-羟色胺（5-HT）受体激动剂，胃动素（Motilin）受体激动剂，多巴胺（DA）受体阻断剂等。因此对这些受体激动剂或阻断剂的研究是现今胃肠促动力药领域的一大热点。

促胃肠动力药物的常见靶点

胃动素受体激动剂

胃动素是一种多肽类激素，主要由十二指肠粘膜的内分泌细胞分泌，其释放和胃与十二指肠的三相运动有关，且其被认为是禁食期间协调胃和十二指肠运动的关键[3]。

市面上典型的体外胃动素受体激动剂是大环内酯类抗生素——红霉素。红霉素糖苷链上的二甲胺基团以及内酯环的部分空间结构与胃动素相似，因此红霉素在体内可以竞争性结合胃动素受体，代替胃动素激动其受体。之后通过促进Ca2 内流，使胃肠道平滑肌产生兴奋收缩偶联，诱发胃部大幅度的推进型收缩，低浓度时加速胃排空，浓度过高则会使肌肉收缩过度引发痉挛，这也就是为什么使用大环类脂类抗生素时常会引起患者胃肠道不适。临床上，红霉素可用于医治胃轻瘫、假性肠梗阻、胃食管反流病等，但由于其有胃肠道毒性、致QT间期延长以及长期使用会使机体产生快速耐受等副作用，因此红霉素为非一线用药，不是医生首选用药，仅在其他药物治疗应答效果不佳的情况下使用[4]。

5-羟色胺受体激动剂

5-HT又被称为血清素或肠胺，是参与调节胃肠道运动功能的不可或缺的神经递质，同时也是调节分泌的重要旁分泌信号分子。人体内的5-HT大部分存在于消化道上的粘膜，剩下的5-HT部分存在于血小板，只有极少数分布在中枢系统中。存在于外周神经系统的5-羟色胺几乎都由肠上皮基底干细胞分化而成的肠嗜铬细胞（Enterochromaffin cell，EC）生产、储存以及再摄取[5]。5-HT生物合成和代谢的速率决定了其在组织中的浓度，胃肠道中的肠嗜铬细胞分泌的5-HT代谢比体内其他组织部分要慢，因此5-HT在胃肠道中的浓度最高。

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