论文总字数：20122字

摘 要

本文通过多肽固相合成法，合成了所需要的目标九肽，将合成的目标九肽与模型药物7-甲氧基香豆素-4-乙酸通过酰胺键共价连接，得到MCA-pep药物分子。利用制备高效液相对合成产物进行了纯化，得到纯度较高的目标产物。并通过高效液相的保留时间和质谱图对所得产物进行了确证。研究了不同制备方法制备MCA-pep胶束，及各种影响因素对MCA-pep胶束制备的影响。分别比较了机械搅拌法、超声法、透析法、加热溶解法制得胶束的优劣。初步确认了机械搅拌法和超声法为制备MCA-pep胶束的适宜方法，并进一步研究了超声功率和强度对制备胶束的影响。发现在一定的范围内，超声的功率越大，制得的MCA-pep胶束的平均粒径越小。同时我们发现制备胶束所用的缓冲液pH对胶束制备有较大影响。

关键词：PDC药物；胶束；胶束制备方法；固相合成

Construction and Characterization of Nanocarriers Based on Peptide Derivatives

Abstract

In this paper, the desired target nonapeptide was synthesized by peptide solid phase synthesis, and the synthesized target nonapeptide was covalently linked with the model drug 7-methoxycoumarin-4-acetic acid via an amide bond to obtain MCA- Pep drug molecule. The purified product is purified by using the prepared high-efficiency liquid to obtain a target product with higher purity. The obtained product was confirmed by the retention time of the high performance liquid phase and mass spectrum. The preparation of MCA-pep micelles by different preparation methods and the influence of various influencing factors on the preparation of MCA-pep micelles were studied. The quality of the micelles obtained by mechanical stirring method, ultrasonic method, dialysis method and heating dissolution method were compared. The mechanical stirring method and ultrasonic method were preliminarily confirmed as suitable methods for preparing MCA-pep micelles, and the effects of ultrasonic power and intensity on the preparation of micelles were further studied. It was found that within a certain range, the higher the power of the ultrasonic wave, the smaller the average particle diameter of the obtained MCA-pep micelle. At the same time, we found that the pH of the buffer used to prepare the micelles has a great influence on the preparation of the micelles.

Keywords：peptide-drug conjugates；micelles；micelle preparation method；solid phase synthesis

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1肽-药物耦联物的概述 1

1.2PDC的分类 1

1.2.1PDC肽的种类 2

1.2.2小分子药物 3

1.2.3Linker 4

1.3PDC的优势 5

1.4PDC介导的药物递送系统 5

1.4.1给药方式 5

1.4.2剂型 6

第二章 肽药耦连物的构建

1. 1实验材料和仪器 7

1.2 PDC（MCA-PEP CONJUGATE）的合成 7

1.2.1 多肽固相合成： 7

1.2.2HPLC的验证 8

1.2.3 MS图谱 11

1.3讨论与小结 12

第三章 MCA的胶束制备工艺筛选

2.1 实验材料和仪器 13

2.1.1 实验试剂 13

2.1.2 实验仪器及耗材 13

2.1实验方法 14

2.1.1搅拌法 14

2.1.2加热冷却超声法 15

2.1.3 pH溶解法 15

2.1.4超声法 15

2.2实验结果 15

2.2.2 水浴加热法对胶束制备的影响 17

2.2.3缓冲液pH值对胶束的影响 18

2.2.4 超声强度对制备胶束的影响

第四章 全文总结与展望

3.1全文总结 21

3.2全文展望 21

参考文献 22

致 谢 25

第一章 绪论

1.1肽-药物耦联物的概述

现代社会随着医疗科技的进步，人类平均寿命大幅提高，人类疾病死亡的主要原因已经由细菌病毒感染，变成心血管疾病及恶性肿瘤的发生^[1]。而针对肿瘤的治疗，目前临床采用的大多数抗癌药物都不具有肿瘤靶向性，导致肿瘤治疗效果不理想，且存在严重的副作用，如化疗导致的严重胃肠道不良反应和脱发等问题^[2]。使得肿瘤靶向治疗药物引起药物科学家的广泛关注，近些年来，各国科学家开发出各种药物输送系统以达到靶向治疗肿瘤的目的，如脂质体、胶束、树枝状大分子递送系统、固体脂质颗粒、聚合物颗粒等一系列药物递送系统^[3-6]。这些系统主要通过被动靶向治疗恶性肿瘤及其他炎症性疾病，一定程度上提高了抗肿瘤药物的治疗能力，但还存在褚多不足。

早在1900年，德国医生保罗·埃利希（Paul Ehrlich）就提出了通过靶向剂选择性地向肿瘤递送“魔法子弹”的设想^[7]。基于该设想，在过去的几十年中，抗体- 药物耦联物antibody-drug conjugates（ADCs）和肽-药物耦联物peptide-drug conjugates（PDCs）已被广泛研究作为新的靶向疗法。

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