论文总字数：19724字

摘 要

穿心莲是一种传统中草药，具有来源广、毒副作用小的特点。穿心莲内酯是其主要活性成分，其药理活性作用广泛，包括解热镇痛、抗炎抗菌、抗肿瘤、保肝利胆等作用。目前，对穿心莲内酯的研究已从抗炎、抗菌等方面延伸到了抗肿瘤方面，但是由于其水溶性较低、稳定性相对较低、抗肿瘤活性较弱等特点，导致其无法在临床上得到应用，故基于穿心莲内酯合成其抗肿瘤衍生物已经成为当下新药研究的热点。由于穿心莲内酯是多羟基化合物，3位、14位、19位羟基的反应活性也不相同，故本课题以穿心莲内酯为先导化合物，通过不同的反应条件以及适当的保护基，达到羟基的选择性修饰，以合成稳定性更高、抗肿瘤活性更高的衍生物。

关键词：穿心莲内酯 抗肿瘤 衍生物 结构修饰

Synthesis of Andrographolide Derivatives

Abstract

Andrographis paniculata is a traditional Chinese herbal medicine with features of wide sources and insignificant toxicity and side effects. Andrographolide, as the main active ingredient of Andrographis paniculata, has a wide range of pharmacological activities, such as antipyretic and analgesic, anti-bacterial and anti-inflammatory, anti-tumor，liver protection and cholagogue and other effects. At present, the research on Andrographolide has extended from anti-inflammatory, anti-bacterial and other aspects to anti-tumor. But andrographolide can’t be applied in clinical practicea as its low water solubility, relatively low stability and weak antitumor activity. Consequently, the synthesis of its anti-tumor derivatives based on Andrographolide has become a hotspot in the current research of new drugs. Since andrographolide is a polyhydroxy compound, the reactivity of the hydroxyl group at the 3, 14 and 19 positions is also different. Therefore, this study is based on andrographolide as a lead compound. And then through different reaction conditions and appropriate protective groups, hydroxyl group can be selectively modified to synthesize derivatives with higher stability and higher anti-tumor activity.

Key Words: Andrographolide; Anti-tumor; Derivative; Structural modification

目 录

摘要……………………………………………………………………………………………I

ABSTRACT…………………………………………………………………………………II

1. 绪论……………………………………………………………………………………1

1.1 穿心莲内酯的性质概述………………………………………………………………1

1.1.1 研究背景………………………………………………………………………1

1.1.2 性质和结构……………………………………………………………………1

1.2 穿心莲内酯的抗肿瘤作用……………………………………………………………2

1.2.1 抗肿瘤概述……………………………………………………………………2

1.2.2 抗肿瘤机制……………………………………………………………………3

1.3 穿心莲内酯的其他药理作用…………………………………………………………4

1.3.1 抗菌消炎作用和机制…………………………………………………………4

1.3.2 保肝利胆作用和机制…………………………………………………………5

1.3.3 抗病毒作用和机制……………………………………………………………6

1.3.4 免疫刺激作用…………………………………………………………………6

1.3.5 解热镇痛作用…………………………………………………………………6

1.3.6 抗菌作用………………………………………………………………………6

1.4 穿心莲内酯衍生物的合成及抗肿瘤方面研究进展…………………………………7

1.5 选题目的和意义………………………………………………………………………7

1. 实验部分……………………………………………………………………………8

2.1 穿心莲内酯结构改造及合成路线设计………………………………………………8

2.1.1 19-位羟基的修饰……………………………………………………………8

2.1.2 19-位羟基的修饰……………………………………………………………8

2.2 实验仪器及试剂………………………………………………………………………8

2.2.1 实验仪器………………………………………………………………………8

2.2.2 实验试剂………………………………………………………………………9

2.3 实验步骤…………………………………………………………………………… 10

2.3.1 3,19-异亚丙氧基穿心莲内酯的合成………………………………………10

2.3.2 3,19-异亚丙氧基-14-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯的合成……………10

2.3.3 14-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯的合成…………………………………11

2.3.4 14，19-二叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯的合成…………………………11

2.3.5 19-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯的合成…………………………………11

2.4 三废处理………………………………………………………………………………12

1. 合成优化与结果…………………………………………………………………13

3.1 14-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯的合成方法研究………………………………13

3.1.1 3,19-异亚丙基脱除剂的选择对反应产物的影响…………………………13

3.1.2 冰乙酸和水体积比对产物收率的影响…………………………………… 13

3.1.3 投料比对产物收率的影响………………………………………………… 14

3.1.4 反应温度对产物收率的影响……………………………………………… 14

3.2 14，19-二叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯合成方法研究…………………………15

3.3 19-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯合成方法研究…………………………………15

3.3.1 TBS脱除试剂对产物收率的影响……………………………………………15

3.3.2 反应温度对产物收率的影响…………………………………………………15

结语……………………………………………………………………………………………17

参考文献………………………………………………………………………………………18

致谢……………………………………………………………………………………………21

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