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摘 要

本文首先介绍了登革热病毒的传播途径、结构、发病机理，对人类造成的危害，目前国内外研究登革热病毒的现状以及对登革热的预防和研究登革病毒抑制剂的目的意义。本文主要是研究登革病毒抑制剂的合成路线，合成一些对登革病毒NS2B-NS3蛋白酶有抑制作用的小分子抑制剂。研究在药物分子上连接不同基团对化合物活性的影响，从而确定并挑选出最合适的药效基团。产物结构可以通过熔点、碳谱、氢谱来表征确定。在实验展开时，要了解化合物纯化的方法、操作和化合物的结构特征。

关键词：登革热 抑制剂 合成

Abstract

This paper first introduced the transmission route, structure and pathogenesis of dengue virus, the harm to human, current status of research on dengue virus at home and abroad, prevention of dengue fever and research purposes of dengue virus inhibitors. This paper mainly studies the synthetic route of dengue virus inhibitors and synthesizes some substances that inhibit the dengue virus NS2B protease. The effect of linking different groups on the drug molecule on the activity of the compound was investigated to determine and select the most suitable group substitution. The structure of the product can be determined by melting point, carbon spectrum and hydrogen spectroscopy. At the time of the experiment, the method, operation and structural characteristics of the compound were understood.

Key Words : Dengue virus; inhibitors; synthesis;

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献总述 1

1.1登革热病毒介绍 1

1.2登革热病毒结构 1

1.3登革热病毒的致病机理 2

1.3.1登革热病毒感染过程 2

1.3.2重症登革及其致病机理 2

1.4 DENV药物防治研究进展 4

1.4.1 C蛋白抑制剂 4

1.4.2 E蛋白抑制剂 4

1.4.3 NS4B抑制剂 4

1.4.4 NS5抑制剂 4

1.4.5 NS2B-NS3蛋白酶抑制剂 5

1.5登革热发展趋势 5

1.5.1登革热病毒传播 5

1.5.2 流行病学 5

1.5.3全球化进程 6

1.5.4预防对策 6

1.6本课题拟研究的问题 6

第二章 脯氨酸酰胺衍生物的合成方法研究 7

2.1 化合物H-1~10的合成方法研究 7

2.1.1 不同催化剂对产率的影响 7

2.1.2 不同缩合剂对产率的影响 8

2.1.3 不同溶剂对产率的影响 9

2.2 化合物H-11~20的合成方法研究 11

2.2.1 HCl气体的用量及TFA与溶剂不同体积比对产率的影响 11

2.3 化合物H-21~30的合成方法研究 13

2.3.1 不同催化剂对产率的影响 13

2.3.2 不同缩合剂对产率的影响 14

2.3.3不同溶剂对产率的影响 16

第三章 实验部分 17

3.1 试剂与仪器 17

3.2 实验部分 19

3.2.1 化合物H-1~10的合成 19

3.2.2 化合物H-11~20的合成 22

3.2.3 化合物H-21~30的合成 25

第四章 结论与展望 31

4.1结论 31

4.2展望 31

参考文献 32

致谢 35

第一章 文献总述

1.1登革热病毒介绍

登革热（dengue fever DF）是由登革病毒（Dengue virus, DENV）引起的急性传染病，主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播[1]。登革病毒属于黄病毒科黄病毒属，为有包膜的单股正链RNA病毒，依照抗原性的不同可以分为四种血清型（DENV-1-4）[2]。每年大约有3.9亿人感染DENV，涉及128个国家，其中以美洲、东南亚、西太平洋地区最为严重，而我国主要流行DENV-1 [3]。由登革热病毒引起的登革热是全球性的公共卫生问题。至今，还没有针对登革病毒安全有效的特效药和成熟的疫苗产品。不过，已有多个实验室基于NS1的亚单位疫苗研究处于临床前研究阶段，包括DNA疫苗、重组病毒疫苗和纯化蛋白疫苗[4]。

DENV的生命周期包括病毒吸附侵入、膜融合、增值、转录翻译、装配、加工、分泌出胞。DENV进入宿主体内，第一步要吸附于细胞表面，单核吞噬细胞是人体内主要的靶细胞，单核吞噬细胞包括：巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞[5]。但目前尚未确定DENV靶细胞特定识别受体。DENV与细胞表面的受体结合后，受体导致的内吞作用使病毒入胞。内体囊泡酸化会引起病毒粒子的构象变化，导致病毒E蛋白不可逆的改变[6]。

在过去30年里，患有登革热的分布范围显著扩大，人数也呈上升趋势。目前，登革热已在非洲、美洲、东地中海、东南亚等十多个地区流行，其中东南亚和西太平洋受染最为严重，从1970年到1995年期间，感染登革热的人数就增加了四倍之多，据统计，全球有五分之二的人口，大约25亿人口处于登革热的威胁之中[7]。在1998年各国向WHO报告了120万病例，是历年最多的一次，估计约5000万感染登革热，其中包括40万患登革出血热[8]。

1.2登革热病毒结构

登革病毒（DENV）是有脂质包膜的球形病毒，属于单股正链 RNA 病毒。其形状结构呈现圆形，体积较小，约17-25nm，根据其抗原性的不同可以划分成四种血清型（DENV1-4），它们的同源序列高达 65％～70％，其中E蛋白是最主要的结构蛋白，共500 氨基酸左右，编码位置在 936~2420。研究表明，结构域Ⅲ区很大机率是细胞受体的结合位点，结构突变会引起病毒毒效的减弱[9]。

据了解NS1的蛋白编码位置是 2421~3476，包括1056 个碱基，它的位置在非结构蛋白NS2A和包膜蛋白之间，性质是亲水性和免疫原性，蛋白二硫键以C₁/C₂、C₃/C₄、C₅/C₆、C₇/C₁₂、C₈/C₉ 和 C₁₀/C₁ 的顺序构成。

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