论文总字数：17376字

摘 要

本论文建立了使用高效液相色谱质谱联用法检测大鼠血浆中酒石酸唑吡坦浓度的方法，并进行了方法学验证。色谱条件：色谱柱：Waters Xterra C₁₈柱（2.1 mm×150mm，5μm，Waters公司）；流动相： 0.1% 甲酸水：乙腈= 60:40， 柱温：25℃；流速为0.2ml/min，进样量为5µl。所使用的仪器为多反应监测模式，三重四级杆串联质谱仪, 正离子模式，电喷雾离子源，质荷比m/z：酒石酸唑吡坦为308.1gt;235.2，内标卡马西平为237.1gt;194.1。

结果表明，大鼠血浆的样本的检测不受大鼠体内的内源性物质干扰，该检测方法操作简便，高效灵敏，酒石酸唑吡坦的标准曲线的线性范围为5-500ng/mL且在他们的线性范围内线性关系良好^[1] 。酒石酸唑吡坦的稳定性，准确度，精密度，和回收率都符合生物样本检测的要求^[2] 。这种方法可以良好的应用于酒石酸唑吡坦在大鼠体内的含量测定方法学研究以及验证。

关键词：酒石酸唑吡坦；血浆中药物含量测定；方法学研究；液质联用技术。

Abstract

A LC-MS/MS method for the determination of Zolpidem tartrate in rat plasma was established, and the method for the determination of Zolpidem tartrate in rats was studied. The analytes and the internal standard were separated on a Waters Xterra C₁₈ chromatography column (2.1 mm × 150 mm, 5μm) using methyl 0.1% formic acid and Acetonitrile (60:40)as the mobile phase by isocratic elution at a flow rate of 0.2 mL/min. The column temperature was 25 ℃ and the inject volume was 5μL. The detection was performed on a triple quadrupole tandem mass spectrometer by multiple reaction monitoring (MRM) mode to monitor the precursor-to-product ion transitions of m/z 308.1 → 235.2 for Zolpidem tartrate, and m/z 237.1 → 194.1 for carbamazepine (IS) using a positive electrospray ionization interface.

The results showed that the detection of rat plasma samples was not interfered with by endogenous substances in rats. This technical method is easy, efficient and sensitive. The standard curve of Zolpidem tartrate has a linear range of 5-500 ng/mL and in their Linearity is good in the linear range. The precision and accuracy, extracted recovery and the stability under various conditions of analytes conformed to the requirements of the detection of biological samples. This method has been successfully applied to the determination of Zolpidem tartrate in rat in vivo assays.

Key words: Liquid chromatography tandem mass spectrometry; Zolpidem tartrate; Methodology study; Determination of drug concentration in plasma

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 酒石酸唑吡坦的综述 1

1.1 酒石酸唑吡坦 1

1.1.1 药物基本信息 1

1.1.2 药理作用 2

1.1.3 药代动力学 2

1.1.4 酒石酸唑吡坦的临床应用 3

1.1.5 检测方法 3

1.1.6 酒石酸唑吡坦安全性评价 4

1.2 研究依据与目的 5

第二章 大鼠血浆中酒石酸唑吡坦的含量测定 6

2.1 仪器与试剂 6

2.1.1 仪器 6

2.1.2 试剂 6

2.1.3 供试品与标准品 7

2.2 酒石酸唑吡坦方法学研究 7

2.2.1 试剂配置 7

2.2.2 质谱和色谱条件 8

2.2.3 制备标准曲线 9

2.2.4 血浆样品的处理 9

2.3 方法学验证 10

2.3.1 系统专属性实验 10

2.3.2 线性范围和最低定量限 13

2.3.3 稳定性实验 14

2.3.4 精密度和准确度 16

2.3.5 回收率 17

2.4 讨论 17

2.5 小结 18

第三章 结论与展望 20

3.1 结论 20

3.2 展望 20

参考文献 22

致 谢 25

第一章 酒石酸唑吡坦的综述

1.1 酒石酸唑吡坦

唑吡坦，英文名为Zolpidem，它是一种咪唑吡啶催眠药物。目前作为新型的非苯二氮卓类镇静催眠药物，其拥有一种咪唑并吡啶的结构。正因如此，唑吡坦与属于ω1亚型的中枢神经系统γ-氨基丁酸-A受体可以选择性地结合，这使得唑吡坦在针对治疗一些存在失眠病症的患者可以产生良好的治疗效果。^[1]对于失眠症患者的睡眠结构，唑吡坦不会改变，但是它可以明显地减少进入睡眠的时长，从而有效地提升睡眠质量，第二天早上没有显著的不良反应。先比之下难以产生对药物的依赖性以及对药物的抗药性，不服用药物之后，几乎不会出现复发性失眠症状，多次反复服用也几乎不会聚积在体内，安全性比较好。自从出厂上市之后，更是获得了医学界的普遍认可，现在对于失眠症患者的治疗，唑吡坦已经成为标准的药物。唑吡坦的酒石酸盐是酒石酸唑吡坦，英文名为zolpidem tartrate，目前是临床应用最为广泛的药物。^[2]

1.1.1 药物基本信息

酒石酸唑吡坦，英文名为zolpidem tartrate，一般在临床中所使用的的酒石酸唑吡坦的产品是思诺思，分子量为765^[4]，图1-1是酒石酸唑吡坦的结构式，它是ω1-受体亚型的完全激动剂。酒石酸唑吡坦可以在临床中发挥出镇静催眠的药理作用主要是因为其可以与中枢神经系统中亚型ω1-受体结合 ^[3]。

结构式如图1-1所示。

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