论文总字数：21464字

摘 要

目的：应用高效液相色谱仪（HPLC）及紫外分光光度计开发并验证一套可以精密测定出托伐普坦片有关物质的检测方法

方法：使用五氟苯基柱 Ultimate PFP（5μm，250*4.6mm）作为色谱柱，以0.1%磷酸水溶液为流动相A,以乙腈溶液为流动相B，流速：1.0ml/min，检测波长：254nm。

结果：托伐普坦及各个已知杂质中间体都能达到基线分离。样品中杂质及主峰的分离度良好。

结论：本方法方法操作简单 、灵敏、准确、重现性好，可以快速有效检测出托伐普坦有关物质。

关键词 : 托伐普坦 有关物质 杂质

Abstract

Objective: To develop and validate a method for the determination of the related substances of tolvaptan tablets by high performance liquid chromatography (HPLC) and ultraviolet spectrophotometer

Methods: The mobile phase B was treated with pentafluorophenyl column Ultimate PFP (5μm, 250 * 4.6mm) as the mobile phase with 0.1% phosphoric acid as the mobile phase B, flow rate: 1.0ml / min, detection wavelength: 254 nm.

Results: Both atorvastatin and various known impurity intermediates were able to achieve baseline separation. The separation of impurities and the main peak in the sample is good

Conclusion: The method is simple, sensitive, accurate and reproducible. The method can be used to detect the toxapotinate.

Key words: Tolvaptan；relative substance；Impurities

目 录

摘 要 I

Abstract III

第一章 绪论 1

1.1低血钠症现状 1

1.2其他利尿药 1

1.3托伐普坦药理作用及适应症 2

1.4托伐普坦不良反应 2

1.5研究意义 3

第二章 试验部分 4

2.1 仪器 4

2.2 试剂 4

2.3 对照品 4

2.4 杂质对照品 4

2.5 杂质降解机理 5

2.6 色谱条件 6

2.7 样品浓度 6

2.8 检测波长 7

2.9 样品制备 7

2.10 专属性 7

2.11 进样精密度 7

2.12 破坏实验 8

2.13 检测限定量限 8

2.14 线性 8

2.15 重复性 9

2.16 溶液稳定性 9

2.17 回收率 9

2.18 中间精密度 10

2.19 耐用性 10

第三章 试验结果 11

3.1 色谱条件试验结果 11

3.2 样品浓度试验结果 11

3.3 检测波长试验结果 11

3.4 系统适应性试验结果 12

3.5 专属性试验结果 12

3.6 进样精密度试验结果 14

3.7 破坏试验试验结果 14

3.8 溶液稳定性试验结果 17

3.9 检测限定量限试验结果 18

3.10 线性试验结果 19

3.11 重复性试验结果 19

3.12 回收率试验结果 19

3.13 中间精密度试验结果 21

3.14 耐用性试验结果 21

3.15 检测结果 23

第四章 讨论 24

参考文献 25

致谢 27

第一章 绪论

1.1低血钠症现状

钠离子对维持晶体渗透压和调节体内酸碱平衡起着非常重要的作用，当人体血清钠浓度lt;130mmo1 / L时就会出现低血钠症，当血清钠浓度严重不足时就会出现重度低血钠症。低血钠症是许多慢性疾病最常见的并发症之一，它发病时的症状有头晕、虚弱、意识模糊、精神错乱、神志不清、易惊慌等。^[1]

人的身体可以维持自身的动态平衡，当血浆内的钠离子浓度减少时，为了使细胞内外的钠离子浓度得到平衡，细胞外的液体就会随着渗透压进入细胞内。^[2]随着液体的过量进入，细胞就会发生肿胀，肿胀的细胞会影响体内各个器官的正常作用促使低血钠症的发生，低血钠症如不能得到及时适当的治疗病情就会恶化，重度低血钠症会导致患者死亡。^[3]

低血钠症作为伴随着肝硬化等慢性疾病而产生的并发症，其本身拥有非常高的致死率。^[4] 目前，治疗低钠血症常常采取利尿、限水的方法。^[5]患者在接受治疗时限制水的摄入是很难做到的，另一方面限水能提高的血清钠浓度也有限。临床上为了增加水的排泄而使用利尿剂。^[6]传统的利尿剂在排出水分的同时也可以把体内电解质排出从而影响身体各个器官的功能，加重低血钠症。^[7]

1.2其他利尿药

利尿药分为高效、中效和低效三类。常见的高效利尿药有呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米等。常见的中效利尿药有噻嗪类。常见的低效利尿药有螺内酯。它们的作用位置都在肾脏，根据作用靶点的不同产生不同的药效。^[8]

1.2.1呋塞米

呋塞米拥有强而迅速的利尿作用但是它的持续时间短。它能降低肾小管对水的重吸收，其主要的利尿机制是抑制髓袢升支粗段Na ，K -2Cl-的共同转运载体从而使Na 、Cl-重吸收减少，降低肾脏的稀释功能，增加水分的排出，从而产生利尿作用。^[9]由于其排出的电解质较多，其副反应也特别明显，能使患者血钾浓度降低产生低盐综合征，严重的会

产生低氯中毒症状，长期服用能产生低镁血症。呋塞米可以减少尿酸的排出。^[10]除了利尿作用外它还能扩张血管，使肾血管阻力降低，使肾血流量提高，改变肾皮质内血流的分布，使全身小静脉得到扩张，使肺水肿得到改善。^[11]

1.2.2噻嗪类

噻嗪类的利尿作用温和而持久。^[12]它的作用机制与呋塞米基本相同，也是通过抑制远曲小管近段的Na -Cl-共同转运载体来减少Na 、Cl-的重吸收，使肾脏的稀释功能降低来促进水分的排出。但是该类药物不影响尿液的浓缩过程，所以它的利尿效能中等。与呋塞米一样，它也能产生低血钾症，长期服用会引起低血镁症。^[13]抗利尿噻嗪类药物能减少尿崩症患者的尿量，使患者口渴症状得到改善。^[14]

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