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摘 要

抗真菌新药候选化合物SF-05 [4-羟基-6-甲基-3-（4-甲基戊酸）-2H-吡喃-2-酮]是一种新型的广藿香酮类似物，具有良好的抗真菌活性。本研究的目的是建立了一个灵敏、可靠的LC-MS/MS定量方法，并应用于SF-05在大鼠体内的临床前药代动力学研究。首先对大鼠血浆中SF-05的提取方法进行了研究，测试了多种溶剂的提取效果，最后确认使用乙腈作为提取剂。同时优化了SF-05以及内标物愈创甘油醚的检测条件，确定采用Kromasil 100-5C18反相色谱柱（150mm×2.1mm E84513）分离，流动相由45%水（含0.1%甲酸）和55%的乙腈组成，流速为0.25mL/min；质谱采用电喷雾离子源和正离子多级反应监测测模式（MRM）对SF-05（m/z 240.0→222.0）和愈创甘油醚（m/z 199.0→125.2）进行监测。SF-05校准曲线线性范围为0.010–20.00μg/mL（R≧0.9996）。日内与日间的变异系数（RSD）在±10%范围内，SF-05和Is的平均回收提取率分别为63.225%、71.28%，而SF-05的基质效应为97.11%，IS的基质效应为89.98%，都符合实验要求。

本次实验成功建立了静注(140mg/kg)和口服(70、140、280mg/kg)SF-05在大鼠血浆中的研究方法，并能成功应用于正常大鼠体内SF-05成分的临床前药代动力学研究。药代动力学的研究为抗真菌药的发展提供了理论支撑。

关键词:SF-05 LC-MS/MS 广藿香酮类似物 药代动力学 大鼠血浆

Preclinical pharmacokinetic study of the new antifungal candidate drugs SF-05

Abstract

Antifungal drug candidate compounds SF-05 [4-hydroxy-6-methyl-3-(4-methyl pentanoic acid)-2H-pyran-2-one] is a new type of patchouli ketone analogues,and it has the good antifungal activity. The purpose of this study that establish a sensitive and reliable quantitative LC - MS/MS method, and applied to the SF - 05 in rats in vivo preclinical pharmacokinetic study. Firstly,we studied SF - 05 in plasma of ats extraction method, and test a wide variety of solvent extraction effect. finally,we determinate to use acetonitrile as extracting agent. While optimizing the SF - 05 and internal standard substance was the glycerol ether test conditions, determine the Kromasil 100-5C18 reversed phase chromatographic column (150 mm x 2.1 mmE84513)separation. Mobile phase was omposed by 45% water(including 0.1% formic acid) and 55% acetonitrile. The flow rate is 0.25 mL/min. Mass spectrometry use electrospray ion source and positive ion multiple reaction monitoring mode (MRM) measurement, monitoring SF-05 (240.0-222.0 m/z) and guaiac glycerol ether (199.0-125.2 m/z).The calibration curve linear range of SF-05 is 0.010-20.00μg/mL (Rgt;=.9996). Variable coefficient(RSD) of Days and daytime is Within ±10%.SF - 05 and IS’s the average recovery of extraction yield is 63.225% and 71.28%.the matrix effect of SF-05 is 97.11% and the IS is 89.98%,Meeting the experimental requirements.

This analysis method is successfully established static note (140 mg/kg) and oral (70, 140, 280 mg/kg), SF - 05 in rat plasma concentration method, and applied to the normal rats SF - 05 composition of preclinical pharmacokinetic study.Pharmacokinetic study provides a theoretical support for the development of antifungal drugs.

Keywords: SF-5; LC-MS/MS; Pogostone analogue; Pharmacokinetics; Rat Plasma

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪 论 1

1.1引言 1

1.2 SF-05的化学成分 1

1.3 SF-05的药理学特征 2

1.4药代动力学研究方法 2

1.5 LC-MS/MS技术 2

1.6临床前药动学的研究意义 3

1.6.1在药剂学相关研究中药物代谢动力学的意义 3

1.6.2在药理学相关研究中药物代谢动力学的意义 3

1.6.3在毒理学相关研究中药物代谢动力学的意义 3

1.6.4在新药研究中药动学的意义 3

1.7本课题的研究内容 4

第二章 大鼠血浆中SF-05的LC-MS/MS定量分析方法的建立及方法学研究 5

2.1实验材料与方法 5

2.1.1 药物及试剂 5

2.1.3 实验动物 6

2.1.4 溶液的制备 6

2.1.5 生物样品预处理 6

2.1.6 色谱条件 7

2.1.7 质谱条件 7

2.2方法学研究 7

2.2.1 专属性 7

2.2.2 线性关系和定量下限 8

2.2.3 精密度与准确度 8

2.2.4 提取回收率 8

2.2.5 基质效应 8

2.2.6 稳定性 8

2.2.7 稀释效应 9

2.3 结果与讨论 9

2.3.1色、质谱条件优化 9

2.4本章小结 13

第三章 SF-05在大鼠体内的临床前药代动力学及口服绝对生物利用度研究 14

3.1实验材料与方法 14

3.1.1药物及试剂 14

3.1.2 实验仪器 14

3.1.3 实验动物 14

3.1.4 溶液的制备 14

3.1.5 生物样品预处理 14

3.1.6 色谱条件 14

3.1.7 质谱条件 14

3.2药代动力学实验方案设计 14

3.3数据分析 15

3.4实验结果与讨论 15

3.5本章小结 16

第四章 结论与展望 17

4.1结论 17

4.2展望 17

参考文献 18

致 谢 21

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