论文总字数：17302字

摘 要

目的：建立检测琥珀酸曲格列汀中乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯六种溶剂残留的气相色谱分析方法。

方法：检测器为氢火焰离子化检测器，载气为高纯氮气，使用Agilent DB-624色谱柱（30m×0.32mm×1.8μm），以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，采取顶空进样程序升温气相色谱法，柱温为程序升温（初始60℃，持续5min，以20℃/min升至180℃，持续3min）测定了曲格列汀中乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯的含量。

结果:乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯在考察范畴内线性关系优良，r² 为0. 997amp;0.998，平均回收率为98.0% ～ 99.9%，RSD为1.02% ～2.33%。检测限分别为0.625、0.156、0.507、0.765、0.027、0.224 μg/ml。

结论：本方法操作简单 、灵敏、精确、重现性好，可对应于实际生产中琥珀酸曲格列汀残留溶剂的检查。

关键词 : 琥珀酸曲格列汀 气相色谱 残留溶剂

Determination of residual solvents in Trelagliptin succinate by gas chromatography

Abstract

Objective :To establish a method for the determination of six residual solvents in Trelagliptin succinate ．Those residual solvents are alcohol, acetone, eacetonitrile, dichloromethane, benzene and toluene.

Methods: detector for hydrogen flame ionization detector, carrier gas for high purity nitrogen using Agilent db-624 column (30M × 0.32mm ×1.8 m), N, N-dimethyl formamide as solvent by headspace sampling temperature programmed gas chromatography, column temperature program temperature (initial 60 DEG C, and maintain for 5 min, to 20 DEG C / min rose to 180 DEG C maintain 3min) to detect the content of song sitagliptin, ethanol, acetone, acetonitrile, dichloromethane, benzene, toluene.

Results: ethanol, acetone, acetonitrile, dichloromethane, benzene, toluene in the study range a good linear relationship, R2 = 0. 997amp;0.998 average recovery rate was 98.0% ~ 99.9% and RSD was 1.02% to 2.33%. Detection limits were 0.625, 0.156, 0.507, 0.765, 0.027, 0.224 g/ml.

Conclusion the method is simple, sensitive, accurate and reproducible, and can be used for the determination of residual solvents in the actual production.

关键词 : 琥珀酸曲格列汀 气相色谱 残留溶剂

Key words: Trelagliptin succinate; Gas chromatography; Residual solvent

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 琥珀酸曲格列汀药品概述 1

1.2 有机溶剂残留量分析方法 2

1.2.1气相色谱法原理 2

1.2.2直接进样气相色谱法 2

1.2.3顶空进样气相色谱法 3

1.2.4 固相微萃 3

1.3 本论文研究目的及解决途径 4

第二章 试验材料 5

2.1 仪器 4

2.2 试剂 4

2.3 样品 4

第三章 测定条件 6

第四章 溶剂的制备 7

4.1 标准储备液的配制 7

4.2 对照品溶液的配制 7

4.3 供试品溶液的配制 7

第五章 测定条件选择 8

5.1 色谱柱的选择 8

5.2 平衡温度的选择 8

5.3 平衡时间的选择 8

第六章 方法学验证 9

6.1 系统一方法学验证 10

6.1.1 系统适用性 10

6.1.2 专属性 10

6.1.3 检测限及定量限测定 12

6.1.4溶液稳定性 13

6.1.5线性试验 14

6.1.6进样精密度 14

6.1.7重复性试验 15

6.1.8回收率试验 15

6.1.9 耐用性试验 16

6.1.10 小结 17

第七章 曲格列汀样品中溶剂残留的检查 18

第八章 结论与展望 19

8.1 结论 19

8.2 展望 19

参考文献 20

致谢 22

第一章 绪论

1.1 琥珀酸曲格列汀药品概述

琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate ) 。化学名：2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈^[1]，琥珀酸盐 , 分子式：C18H20FN5O2.C4H6O4，分子量：475.45，结构式：

曲格列汀主要用于治疗II型糖尿病。是一种的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂^[2]，通过选择性、连续性抑制DPP-4，调节血糖的升高和降低。DPP-4是一种可以导致肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖尿病依从性促胰岛素多肽（GIP）失活的抑制性的酶因子，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中起到关键作用。DPP-4是一种新型糖尿病药物，是首类可以通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病药物，具有不产生低血糖、不引起体重增加以及不良反应少等独特优势^[3]。西他列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀等都具有调节血糖的作用^[4][5][6]。由于具有同质性，其他同类药物尚未有突出表现。

2015年3月26日，日本制药巨头武田（Takeda）制药宣布，糖尿病新药Zfatek（Trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐）获日本厚生劳动省（MHLW）批准，用于2型糖尿病的治疗^[7][8]。同时具有优良的安全性和耐受性的曲格列汀的功效在全部试验中都得到了证明。通过一周服药一次，琥珀酸曲格列汀就可有效调节血糖水平，进一步缓解病患的用药依从性^[9]。

1.2 有机溶剂残留量分析方法

药物中的残留溶剂系是在生产制作当中发生的无法反复多次去除的杂质。按有机溶剂可能存在于人体和环境中的风险指数，ICH将有机溶剂设置为避免利用、限制利用、低毒和毒性依据尚不充分四种形式^[10]。用以检验药物在生产制备中引入的危害人身心健康的有机溶剂残留量，包含苯、四氯化碳、乙腈、氯苯、1,2—二氯乙烷、甲醇及环己烷。除此之外，一些潜在的有害有机溶剂需要在生产环节另做说明。残留溶剂检查方法的选择中一般采取气相色谱法。^[11][12][13]

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