论文总字数：21164字

摘 要

奥贝胆酸中间体2是以鹅去氧胆酸为起始材料合成奥贝胆酸过程中的中间产物。中间体的质量是原料药制备研究工作的根本。根据中国药典，常规的质量监控指标包含性状、水分、熔点、炽灼残渣、重金属、有关物质、含量等。本文系统的研究了奥贝胆酸中间体2的各项指标的检测方法，从而对其质量进行监控。由于奥贝胆酸中间体2的紫外响应小，无法用高效液相-紫外检测器分析其有关物质。高效液相-蒸发光散射检测器法在分析奥贝胆酸中间体2的有关物质具有显著地优越性，具有简便，灵敏，稳定高的特点。本文探讨了ELSD外标曲线法测定奥贝胆酸有关物质，分别以奥贝胆酸的中间体1、中间体2、中间体3的标准品配置系列浓度，分别绘制外标曲线，一定程度上证明ELSD的响应与化学性质无关，但是相同条件下熔点较低、接近ELSD漂移管温度的物质响应越小。

关键词 : 奥贝胆酸 高效液相-蒸发光散射检测器 中间体

Analysis of obeticholic acid intermediates by the method of HPLC-ELSD

Abstract

Chenodeoxycholic acid is the starting material. obeticholic acid intermediate 2 is intermediates of chenodeoxycholic acid synthesis process obeticholic acid. The quality of the intermediates is the basis of drug intermediates for preparing the research work.According to the Pharmacopoeia of the people's Republic of China, the routine quality control indicators, including characters, water, melting point, blazing residue on ignition, heavy metals, related substances, content.This paper studies the detection method of indicators obeticholic acid intermediate 2, so as to monitor the quality.The intermediate 2 UV response to small,so HPLC-VWD can not analysis of its related substances.High performance liquid chromatography and evaporation light scattering detector method in the analysis of obeticholic acid intermediate 2 related substances with significant superiority, has the advantages of simple, sensitive and high stability.This paper discusses the ELSD external standard curve for determination of related substances obeticholic acid, respectively obeticholic acid intermediate 1, intermediate 2, intermediate 3 standard configuration at a series of concentrations were plotted external standard curve.To some extent,the response of ELSD has nothing to do with chemical properties.Under the same conditions, the lower the melting point, The response of the material close to the ELSD drift tube temperature is smaller.

Key words: Obeticholic acid; HPLC-ELSD; Intermediates

目录

摘要 I

Abstract II

目录 III

第一章 绪论 1

1.1 前言 1

1.2 理化性质 1

1.3 药理毒性 2

1.4 药物中间体分析方法 2

1.4.1 高效液相色谱法 3

1.4.2 紫外检测器 3

1.4.3 荧光检测器 4

1.4.4 示差折光检测器 4

1.4.5 蒸发光散射检测器 4

第二章 实验材料 8

2.1 实验仪器 8

2.2实验试剂 8

2.3 实验样品 8

第三章 理化实验 9

3.1 熔点测定实验 9

3.1.1 熔点测定实验 9

3.1.2 熔点测定结果 9

3.2 水分测定实验 10

3.2.1 水分工作仪原理 10

3.2.2 水分测定步骤 10

3.3 干燥失重实验 11

3.3.1 干燥失重原理 11

3.3.2 操作步骤 12

3.3.3 实验结果 12

3.4 炽灼残渣实验 12

3.4.1 操作步骤 12

3.4.2 实验计算结果 13

第四章 HPLC-ELSD实验 15

4.1 色谱方法的建立 15

4.1.1 分析仪器的确定及波长的确定 15

4.1.2 流动相及测定梯度的确定 16

4.1.3 ELSD方法的确定 16

4.1.4 色谱条件的确定 17

4.2 外标线性曲线的制定 18

4.2.1 线性制定目的 18

4.2.3 不同进样浓度ELSD图 19

第五章 结果与讨论 25

5.1 线性数据的计算 25

5.2 外标曲线的建立 27

5.3 总杂质的计算 28

5.4 讨论 29

参考文献 30

致谢 33

第一章 绪论

1.1 前言

奥贝胆酸中间体2是以鹅去氧胆酸为基础合成奥贝胆酸过程中的片段。奥贝胆酸是近几年首个开拓研究治疗胆汁淤积性肝病的药物，由美国Intercept制药公司开发^[1]。奥贝胆酸被开拓治疗对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有足够应答或无法耐受的患者，奥贝胆酸别名6-乙基鹅去氧胆酸，是人最初胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种全新衍生物，为法尼酯X受体（FXR）的天然配体^[2][3]。

奥贝胆酸是法尼醇 X 受体激动剂，通过激活法尼醇 X 受体，被动制约细胞色素 7A1（CYP7A1）的基因表达，由于 CYP7A1 是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以降低胆酸合成，适用医治原发性胆汁性肝硬化和不是酒精引起的脂肪性肝病^[3]。一个对于非酒精性脂肪性肝炎医治的临床测验因其治疗原发性胆汁性肝硬化的实验性药物奥贝胆酸 ( OCA) 疗效好于预测而被提前终止^[4]。这个被叫作POISE的最新测验显示，OCA 医治原发性胆汁性肝硬化可能会带来临床意义上的革新^[1]。

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