论文总字数：21826字

摘 要

目的：建立LC-MS/MS检测氢可酮在比格犬中的血浆浓度。对比格犬血浆采以液-液萃取的方式后进入LCMSMS系统检测分析。色谱柱和流动相分别为：1.C18柱，2.乙腈（B）-水（0.5‰甲酸，A），在0.2 mL•min－1的条件下试实验。正离子模式状态下操作多离子反应监测（MRM。结果：比格犬血药浓度在0.2～25ng•ml-1要求状态下线性关系良好（测得R1=0.9987，R2=0.9998）。定量下限:0.2ng•mL－1，关于提取回收率，1.药物氢可酮：大于50%，2.IS多潘立酮：大于70%。内标和待测药物批内RSD(%)小于6.816，批间RSD(%)小于12.73，已经在精密度RSD要求值以下，符合标准。。所得结论：液相色谱-串联质谱法适用于对本实验的监测分析，能够检测出目的所需的各项参数、指标。高效高速，精准灵敏。

关键词：氢可酮；LC-MS/MS法；药代动力学；血药浓度

Development and validation of an ultra performance liquid Methodology research of an liquid chromatography- tandem mass spectrometry method for the determination of hydrocodone in beagle plasma

Abstract

OBJECTIVE：To establish a method for the determination of hydrocodone concentration in beagle plasma. METHODS：The plasma procedure involved a single-step liquid-liquid extraction，then chromatographed on a BDS HYPERSIL C18col-umn with mobile phase consisted of acetonitrile and 2 mM ammonium acetate with 0.05% formic acid at the flow rate of 0.2 mL•min－1. The protonated ions of analytes were detected in positive ionization in multiple reaction monitoring mode（MRM）. The mass transition monitored m/z 347.3→315.4 and m/z 361.3→315.2 were used to detect nifedipine and nitrendipine. RESULTS：The linear range of nifedipine was 0.2～150 ng•mL－1（R1= 0.9987and R2=0.9998）and the lowest limit of quantitation was 0.2～25ng•ml-1. The extraction recovery of IS and drug testing were both more than 70%. RSDs of intra-day and inter-day were all less than 15％. CONCLUSION：The method is simple，quick，specific and sensitive，and suitable for the pharmacokinetics research of nifedipine.

Key Words: hydrocodone；LC-tandem mass spectrometry；Pharmacokinetics；Plasma concentration

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1.氢可酮的结构 1

1.2.氢可酮的药理、不良反应、成瘾性、体内代谢、药理毒性 2

1.3.药代动力学及药物相互作用 3

1.3.1 药物相互作用 3

1.3.2药物代谢动力学研究在新药发现中应用 6

1.3.3药物代谢动力学在药理学研究中的应用 6

1.3.4药物代谢动力学在制剂学研究中的应用 6

1.3.5药物代谢动力学在中药现代化中的应用 6

1.3.6药物代谢动力学在毒理学研究中的应用 6

1.4.药代动力学参数及其应用 3

1.5.液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS） 5

第二章 材料和方法 8

2.1材料与仪器 8

2.1.1主要试剂 8

2.1.2主要仪器 8

2.2对照品储备液和内标溶液的制备 8

2.3血浆样品处理方法 9

2.4仪器和LC-MS/MS分析条件 9

2.5方法学验证 11

2.5.1特异性 11

2.5.2线性和最低定量限（LLOQ） 11

2.5.3提取回收率和基质效应 11

2.5.4精密度和准确度 12

2.5.5稳定性和稀释 12

2.5.6残留效应 12

第三章 结果与讨论 14

3.1质谱和色谱条件的优化 14

3.2血浆样品预处理 14

3.3方法学验证 14

3.3.1特异性 14

3.3.2标准曲线和LLOQ 16

3.3.3提取回收率和基质效应 18

3.3.4精密度和准确度 19

3.3.5稳定性 20

3.3.6残留效应 21

第四章 结论 23

参考文献 24

致谢 26

第一章 文献综述

在药理方面氢可酮大多数情况的靶向目标位于中枢神经系统上和平滑肌，患有咳嗽、剧烈疼痛等病症的病人服以氢可酮后得到的疗效较好。临床麻醉方面亦可使用氢可酮。可待因具有与其相似的成分。抑或说氢可酮是可以用来止痛的一种麻醉药。氢可酮作为一种镇痛药已经使用了几十年，并作为一种适用于患有急性和慢性疼痛的病人的常见处方药。已上市品种：氨酚氢可酮片(Paracetamoland Hydrocodone Bitartrate Tablets)，为重酒石酸氢可酮5mg和对乙酰氨基酚500mg。

1.1.氢可酮结构

（结构见图1-1）

图1-1 氢可酮的结构

1.2.氢可酮的药理、不良反应、成瘾性、体内代谢、药理毒性

药理：在止痛效果方面还并未能用于针对剧烈疼痛，而作为一种缓解中重度疼痛的药物使用，止痛效果较强。缓释效果对于创伤、牙部神经、术后、头部、经期、恶性肿瘤等引起的疼痛具有较好。但是应该结合病人具体情况疼痛程度给出具体处方，配以与病情相对应的剂量。通常成人用量为：每4-6小时1-2片，可达镇痛作用。24小时的总用药量不应超过5片。

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