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摘 要

一种新的锶盐化合物，果糖-1,6-二磷酸（FDP锶）被证明具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重效果。在目前的研究中,代谢组学方法用来确定和研究潜在的生物标记物，并用于解释FDP锶的效果和安全性。同时设置预防组（110mg/kg/天）和治疗组（220mg/kg/天），FDP锶口服给药，由雌激素缺乏引起的骨损失大鼠代谢概况显示了用GC/TOF-MS所检测出的内源性代谢物的变化。在骨质疏松症的大鼠和FDP锶治疗的大鼠之间的代谢图谱差异由偏最小二乘判别分析得出，一些代谢物包括高半胱氨酸，花生四烯酸，丙氨酸，以及羟脯氨酸，在骨质疏松进展中显著改变，FDP锶治疗后有效地逆转；而过程中的另一些代谢产物如尿酸，甘油酸，十八碳二烯酸，二十二碳六烯酸，油酸，和十六烷酸FDP锶给药后未发现显著逆转。这些结果划定了在骨质流失老鼠体中FDP锶效应相关的代谢变化，这表明代谢组学分析可以提供有关的FDP锶对抗雌激素缺乏骨质疏松作用和副作用的机制，新的生物标志物的潜在有用的信息。

关键词：代谢组学 果糖-1,6-二磷酸 骨质疏松

Metabonomic profiling in studying anti-osteoporosis effects of strontium fructose 1,6-diphosphate on estrogen deficiency-induced osteoporosis in rats by GC/TOF-MS

Abstract

A novel strontium salt compound strontium fructose 1,6-diphosphate(FDP-Sr) has been proved to have highly effective for bone loss via dual effects of stimulating bone formation and suppressing bone absorption. In the present study, metabolomic approach was used to identify and study potential biomarkers associated with the effect and safety of FDP-Sr. Set both prevention group (110mg/kg/day) and treatment group (220mg/kg/day), FDP strontium oral administration, the lack of metabolic profiles in rat bone loss caused by estrogen explained by GC/TOF-MS detected the endogenous metabolites change. Meanwhile, bone turnover biomarkers and bone mineral density were in vestigated to identify the specific changes of potential anti- osteoporosis effects of FDP-Sr. The differences in metabolic profiles between osteoporosisrats and FDP-Sr treatedrats were well observed by the partial least squares-discriminant analysis(PLS-DA) to the MS spectra. Some metabolites including homocysteine, arachidonic acid, alanine, andhydroxyproline, which significantly changed during osteoporosis progression could be effectively reversed after FDP-Sr therapy. Of course some metabolites such as uric acid, glyceric acid, octadecadienoic acid, docosahexaenoic acid, oleic acid, and hexadecanoic acid were not found to reverse significantly after FDP-Sr administration. These results delineated the FDP-Sr effects-related metabolic alterations in the bone loss rats, suggesting that metabonomic analysis could provide helpful information on the new potential biomarkers relating to the mechanism of anti-osteoporosis action and side effects of FDP-Sr against estrogen deficiency induced bone loss.

Key words: metabolomics; fructose 1,6-diphosphate; osteoporosis

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 果糖二磷酸锶 1

1.2 基于GC-TOF/MS的代谢组学技术 1

1.3 骨质疏松症的治疗 2

第二章 实验部分 4

2.1 前言 4

2.2 实验部分 5

2.2.1 实验材料和仪器 5

2.2.2 动物手术及样品制备 5

2.2.3 骨密度测量 6

2.2.4生化研究 6

2.2.5通过GC / TOF-MS代谢研究血浆样品 6

2.2.6数据分析 7

2.2.7血浆中锶浓度的测定 7

2.3 结果与讨论 7

2.3.1体重，器官指数和骨密度测量 7

2.3.2生化标志物 8

2.3.3通过GC/ TOF-MS血浆样品中的代谢变化 9

2.3.4 讨论 11

2.4 小结 13

参考文献 13

致谢 16

第一章 文献综述

骨质疏松即骨质疏松症，是一种代谢性骨病变，一般认为由多种原因引起，这种疾病的特征是低骨量和骨组织的劣化，可导致骨脆性恶化和增加骨折的风险。骨质疏松多见于儿童、绝经期妇女和老人，可通过补充蛋白质、维生素D和钙盐缓解。绝经后骨质疏松症主要是由于雌激素的缺乏，导致骨质流失以及骨组织结构的变化，增加了骨骼脆性断裂的风险，以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、并发症，严重者可发生自发性骨折，使老年人的身体健康和生活质量受到严重影响。骨形成和骨吸收由于异常发生的各种激素，细胞因子和生长因子之间的负平衡在骨损失和骨质疏松症中扮演一个重要的角色。双磷酸酯类是骨骼中与羟基磷灰石相结合的焦磷酸盐的人工合成类似物，能使破骨细胞特异性抑制介导的破骨骨吸收，增加骨密度，其具体机制考虑与破骨细胞功能和活性的调节有关，但仍未完全清楚。

1.1 果糖二磷酸锶

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