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摘 要

盐酸埃罗替尼（erlotinib hydrochloride）是一种小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂，主要用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌二线或三线治疗或胰腺癌的治疗。

本文以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为起始原料经醚化、硝化、还原、环合、氯化等反应，最后经过一步与间氨基苯乙炔对接得到靶向性抗肿瘤药盐酸埃罗替尼。

关键词：盐酸埃罗替尼 靶向性抗肿瘤药 合成

ABSTRACT

Erlotinib hydrochloride (erlotinib hydrochloride) is a kind of small molecule EGFR tyrosine kinase reversible inhibitor, is mainly used for the treatment of locally advanced or metastatic non small cell lung cancer second-line or three line treatment or pancreatic cancer.

Erlotinib hydrochloride was synthesized from 3,4-dihydroxybenzoate ethyl by etherification, nitrification, reduction, cyclization, chlorination and condensation with 3-aminophenylacetylene to give Erlotinib hydrochloride.

Keywords: erlotinib hydrochloride; Targeting antineoplastic; synthesis

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 盐酸埃罗替尼的研发背景及其理化性质 1

1.1.1 盐酸埃罗替尼的研发背景及其简介 1

1.1.2 盐酸埃罗替尼的理化性质 4

1.1.3 盐酸埃罗替尼的作用机制 4

1.1.4 盐酸埃罗替尼的临床前资料 5

1.1.5 盐酸埃罗替尼的药动学....................................................................5

1.1.6 盐酸埃罗替尼药效学........................................................................5

1.1.7 盐酸埃罗替尼的不良反应................................................................5

1.2 盐酸埃罗替尼的合成 6

1.2.1 文献报道的盐酸埃罗替尼合成路线.................................................6

1.2.2 盐酸埃罗替尼合成的改进研究.........................................................6

第二章 实验部分 8

2.1 实验仪器 8

2.2 实验试剂 8

2.3 合成方法 9

2.3.1 3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯（2）.....................................9

2.3.2 4,5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲酸乙酯（3）.....................9

2.3.3 4,5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-氨基苯甲酸乙酯（4）.....................10

2.3.4 6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮（5）.............................11

2.3.5 4-氯-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（6）.............................11

2.3.6 盐酸埃罗替尼（7）.......................................................................12

第三章 结果与讨论 14

第四章 结论与展望 15

4.1 结论 15

4.2 展望 15

参 考 文 献 17

致 谢 20

第一章 文献综述

1.1 盐酸埃罗替尼的研发背景及其性质

1.1.1 盐酸埃罗替尼的研发背景及其简介

近50年来，随着经济的发展和社会的进步，人类疾病谱也发生了巨大变化，多数传染性疾病得到了有效的控制，而慢性疾病如心血管病、恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的主要疾病。根据国际癌症研究中心（IARC）报告：全球2002年癌症新发病例为1090万例，死亡病例为670万例，现患病例为2460万例。癌症发病人数以年均3%~5%的速度递增，发病及死亡人数与十年前相比分别增长了24.7%和19.2%。预计到2020年全球将有2000万例癌症新发病例，死亡病例将达1200万例。癌症已成为全球最大的公共卫生问题。因此对抗肿瘤成了医学界刻不容缓的重要课题，而抗肿瘤药的研究也也发的重要。^[1~8]

这些年来，随着分子生物学的发展，科学家对于癌症产生、生长的一些机制已经取得了一些了解，抗癌药物的研究理念也产生了新的研究方向。传统的抗癌治疗主要通过化疗和放疗，这些方法缺乏特异性，取得疗效的同时也带来较大的不良反应，在当今的治疗中已经出现了诸多的局限性。比如普通的药物分子量较低，在体内容易扩散，导致相对平均的组织分布，缺乏选择性，特别是抗肿瘤药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也影响正常细胞，同时也使药物浪费在了不需要的部位。因此近年的研究主要针对靶向治疗的方法，靶向治疗是以一些与肿瘤产生、生长、转移和凋亡密切相关的蛋白质分子或基因分子作为药物筛选靶点的治疗方法，它可以将药物选择性分布于发生癌变的部分，这样可以降低其对正常组织的毒副作用，也可以使组织癌变区域的药物浓度增大，这样可以提高药物作用的效率。对于选择性作用于特定靶点的高校、低毒、特异性强的新型抗癌药物的研究已成为当今抗癌药物研究开发的重要方向。^[9~10]

1906年，Enrilich首先提出靶向治疗的概念，是指在肿瘤细胞的分子生物学基础上，以肿瘤细胞所带有的一些特异性的结构作为靶点，利用某些能与这些靶分子特异性结合的配体化合物等，将具有可以诱导肿瘤细胞生长增殖停止或凋亡作用的药物选择性地送到靶点上，达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。研究证明，采用了靶向治疗策略的癌症患者，比起传统的放疗、化疗等治疗手段，其存活时间有明显改善，对于改善癌症晚期患者的生存质量也有显著提高，因此靶向抗癌药物的研究也成了肿瘤药的研究热点。

目前，靶向抗癌药物主要分为拓扑异构酶抑制剂、细胞凋亡诱导剂、端粒酶抑制剂以及作用于细胞表面受体和细胞内蛋白分子的药物这四类。

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