论文总字数：26296字

摘 要

塞来昔布化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。由法玛西亚公司和辉瑞制药有限公司共同研发，1999 年获得美国FDA批准上市，2001 年在中国上市。塞来昔布是环氧酶-2（COX-2）高选择性抑制剂，是第一个新一代COX-2抑制剂，能阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎镇痛及退热作用。研究表明与传统非甾体抗炎药相比，治疗量的塞来昔布对COX-1 几乎不抑制，使由于抑制COX 而引起的胃肠道不良反应的发生率显著下降。但是目前市场上剂型只有胶囊，由于其具有一定的胃肠道反应，限制了在临床上的应用。塞来昔布凝胶剂能够避免胃肠道反应及药物首过作用，达到减少不良反应的效果。

本课题系统主要研究内容包括塞来昔布处方前研究、凝胶剂的制备以及接受液的选择、含量测定方法的建立以及用HPLC法测定塞来昔布凝胶剂的含量。

1. 塞来昔布凝胶剂处方前研究，主要考察了塞来昔布在不同的温度和pH下溶解度的变化，另外，还研究原料药对空气、光、热和吸湿性的相对稳定性。对塞来昔布进行了一系列的体外分析方法的研究，考察该方法所测得的结果是否具有可信度。

2. 建立了凝胶剂的体外透皮检测方法，以HPLC法测定接受液中的塞来昔布浓度，对不同接受液研究塞来昔布的行为特性, 计算不同接受液的透皮速率常数J，选定合适的接受液。

3. 按照新药研究指导原则及中国药典药物质量控制要求，对塞来昔布凝胶剂质量进行了研究。根据原料性质及本品制备工艺特点，主要研究了性状、pH，有关物质，含量测定等指标。建立起塞来昔布凝胶剂含量测定的液相色谱法，证明该方法的可信度

关键词：塞来昔布 凝胶 质量研究 含量测定 高效液相色谱法

Abstract

Celecoxib chemical name is 4-[5- (4- methyl phenyl) -3- (three fluoro methyl) -1H- pyrazole -1- based] benzene sulfonamide. Jointly developed by Pharmacia Co and Pfizer Inc, in 1999 won the America FDA approved in 2001, China listed. Celecoxib is cyclooxygenase -2 (COX-2) highly selective inhibitor, is the first of a new generation of COX-2 inhibitors, can prevent the inflammatory prostaglandins, anti-inflammatory and analgesic and antipyretic effect at. Research shows that compared with the traditional non steroidal anti-inflammatory drugs, therapeutic dose of celecoxib almost no inhibition of COX-1, the incidence of gastrointestinal adverse reactions caused by inhibition of COX decreased significantly. But currently on the market only capsule dosage form, because it has the certain gastrointestinal reaction, which limits its application in clinic. Celecoxib gel can prevent gastrointestinal reaction and drug first pass effect, reduce the adverse effect.

The main content of the research includes determination of celecoxib gel build celecoxib preformulation study, gel preparation and accept fluid selection, content determination method and HPLC method.

1.The effect of celecoxib gel formulation, was investigated, the solubility of celecoxib at different temperatures and under pH in addition, also the raw material medicine on air, relative stability of optical, thermal and hygroscopic. The celecoxib were studied and analyzed a series of methods in vitro, to study whether the method the results measured with the credibility.

2.A gel in vitro transdermal detection method, determination of receiving celecoxib concentration in liquid by the method of HPLC, behavioral characteristics of different accepted liquid of celecoxib, calculation of different percutaneous rate constant J acceptable solution, selected for liquid suitable.

3.In accordance with the requirements of quality control of drug research, guiding principles and Chinese Pharmacopeia drug, on the quality of celecoxib gel were studied. According to the properties of raw materials and the preparing process

features, mainly studies the characters, pH, related substances, content determination index. Establish the determination of celecoxib gel content in liquid chromatography, the method of reliability

KEYWORDS：Celecoxib；Gel ；Research on the quality of；Determination of content；High performance liquid chromatography

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 研究背景 1

1.2塞来昔布简介 2

1.2.1塞来昔布理化性质 2

1.2.2塞来昔布药理作用及临床应用 3

1.2.3塞来昔布的不良反应 5

1.2.4 药代动力学^[24] 5

1.3 塞来昔布凝胶剂技术研究简介 6

1.3.1 凝胶剂的研究进展 6

1.3.2 国外凝胶制剂研究进展 7

1.4 高效液相色谱法简介 8

1.4.1高效液相色谱法分离的原理与应用 8

1.4.2高效液相色谱法优点[27] 8

1.5 立题依据和研究内容 9

1.5.1 立题依据 9

1.5.2 主要研究内容 9

第二章 处方前研究 11

2.1 实验仪器与试药 11

2.1.1 实验仪器 11

2.1.2 试药 11

2.2 实验部分 11

2.2.1 检测波长的确定 11

2.2.2塞来昔布在不同温度下的溶解度 12

2.2.3塞来昔布在不同pH下的溶解度 12

2.2.4 原料药的稳定性 12

2.2.5塞来昔布体外释放度测定方法的建立 12

2.3 结果与讨论 14

2.3.1 测定波长的选择 14

2.3.2 塞来昔布在不同温度下的溶解度 14

2.3.3 塞来昔布在不同pH下的溶解度 15

2.3.4 原料药的稳定性 15

2.3.5标准曲线与线性范围 16

2.3.6进样精密度 16

2.3.7 溶液稳定性 17

2.3.8回收率 17

2.4 本章小结 18

第三章 凝胶剂的制备及接受液的选择 19

3.1 塞来昔布凝胶剂的制备 19

3.2体外透皮实验 19

3.2.1离体皮肤的制备 19

3.2.2 体外透皮试验方法 19

3.3 数据处理 19

3.4透皮接受介质的选择 20

3.5小结与讨论 21

第四章 HPLC法测定塞来昔布凝胶剂含量 22

4.1 实验仪器与试药 22

4.1.1 实验仪器 22

4.1.2 试药 22

4.2塞来昔布凝胶剂质量研究 22

4.2.1 质量检查 23

4.2.2塞来昔布含量测定方法的建立 23

4.2.3 有关物质检查 28

4.3小结与讨论 31

第五章 结论与展望 32

参考文献 33

致谢 36

第一章 文献综述

1.1 研究背景

解热镇痛药是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药不同，所以又称为非甾体类抗炎药^[1]。非甾体类抗炎药属于抗炎、抗风湿的解热、镇痛药物，它从原先的苯胺类、吡唑酮类发展出新的剂型品种，被视为临床常用药物，在风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎、血栓性静脉炎、肌纤维组织炎以及腰痛等疾病上应用广泛^[2]。非甾体类抗炎药通过对环氧化酶的抑制使前列腺素产生量减少，发挥消炎镇痛的作用。

非甾体抗炎药化学结构与肾上腺皮质激素类似，主要作用机制是在抑制花生四烯酸代谢作用情况下，降低前列腺素合成，是一种不同于其他药理作用机制的化合物^［3］。近年来，伴随着非甾体抗炎药的迅速发展，药物品种及剂型也由原来的乙酰苯胺类、吡唑烷酮类逐渐增出许多新的品种和剂型，成为全世界处方量最大的药物之一^［4］。据统计，我国非甾体抗炎药消耗量巨大，其用量仅次于抗菌药物^［5］，长期大剂量给药可导致胃肠道反应，肝、肾以及血液系统损害等。这类药物主要包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚、罗非昔布等，临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、免疫系统疾病、止疼等。因此，因此，临床医生应合理用药，避免药物滥用，严格掌握适应证。对伴有合并症的患者，如: 胃溃疡、高血压、心脏是片剂占30% 以上，对国家基本药物中的硝苯地平片、酒石酸美托洛尔片、盐酸氯丙嗪片、复方磺胺甲噁唑片、氟哌啶醇片、阿昔洛韦片等重点品种，要加强监测。

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