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摘 要

目的：研制帕利哌酮渗透泵缓释片，考察处方、工艺等因素对体外释药行为的影响，并考察释药机理；方法：帕利哌酮渗透泵缓释片采用OROS技术，由含药层、助推层组成片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透包衣膜组成，以聚氧化乙烯为推动介质，采用粉末直接压片的方法制备帕利哌酮渗透泵缓释片。对助推剂聚氧化乙烯的不同分子量、释药阻滞剂HPMC的不同型号、释药孔大小等对体外释药行为的影响因素进行了考察。考察溶出方法的可行性。结果：制得的药物从渗透泵片中的释放符合零级动力学过程，速率受可溶胀高分子材料、释药阻滞剂的用量和孔径大小影响。结论：本文研制的帕利哌酮渗透泵缓释片处方合理，有较好的可控性，可得到符合设计要求的释药速率，体外释放符合国外同类产品的释药特性。

关键词：帕利哌酮 渗透泵 缓释制剂 HPMC

Research of paliperidone osmotic pump controlled-release formulation

Abstract

Objective：Development of paliperidone extended release tablets osmotic pump investigate the influence of prescription, technology and other factors on the in vitro release behavior and investigate the release mechanism. Methods：Paliperidone extended release tablets using the OROS osmotic pump technology, the semipermeable membrane from the drug-containing coating layer, the push layer composition in a tablet core and wrapped with an outer release tablet core hole formed to the medium to promote polyoxyethylene preparation methods using direct compression tablets paliperidone osmotic pump tablets. Factors influencing booster of different molecular weight poly (ethylene oxide), different types of HPMC release blockers, release hole size on in vitro release behavior were investigated. Examine the feasibility of dissolution method..Results: Of release of drug from osmotic pump tablets, accords with zero order kinetics rate by swelling polymer materials, the dosage of the drug release blockers and aperture size effect. Conclusion: This paper developed paliperidone extended release osmotic pump tablets rational prescribing, better controllability, the release rate can be obtained in line with the design requirements, in vitro release characteristics in line with the release of similar foreign products.

Key words: paliperidone;Osmotic pump; Sustained release preparations

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 前言 1

1帕利哌酮研究进展 1

1.1 帕利哌酮国内外研究现状 1

1.2帕利哌酮的理化性质 1

1.3帕利哌酮药理性质 2

1.4 帕利哌酮药代动力学 3

1.5 帕利哌酮的不良反应 3

2 OROS技术 3

3帕利哌酮渗透泵缓释制剂研究的目的和意义 4

4 研究思路和实验方法 4

4.1研究思路 4

4.2主要研究内容 5

第二章 HPLC测定溶出度方法学的建立 7

1实验仪器 7

2 实验试剂 7

3溶液的配制 7

3.1对照品储备溶液的配制 7

3.2工作对照品溶液的制备 7

3.3溶出介质的配制 7

4 HPLC测定溶出度方法学的建立 8

4.1 色谱条件 8

4.2 空白辅料干扰试验 8

4.3 线性范围与标准曲线 9

4.4 系统精密度考察 10

4.5检测限和定量限 10

4.6溶液稳定性 10

4.7回收率 11

5 溶出度测定方法 12

第三章 处方工艺研究 13

1实验仪器和试验用药 13

1.1实验仪器 13

1.2试验用药 13

2缓释片的制备 13

3 影响药物释放的单因素考察 13

3.1 不同型号HPMC对帕利哌酮缓释片释放度的影响 13

3.2 HPMC用量对帕利哌酮缓释片释放度的影响 14

3.3 释药孔径对帕利哌酮缓释片释放度的影响 15

第四章 体外释放的研究 17

1自制片与市售片在不同pH值下释放度的比较 17

第五章 讨论和总结 20

1 讨论 20

2 总结 20

参考文献 21

致谢 25

第一章 前言

1帕利哌酮研究进展

1.1 帕利哌酮国内外研究现状

帕利哌酮是非典型抗精神病药利培酮的活性代谢产物9-羟利培酮，为苯并异噁唑的衍生物，主要通过阻断5-羟色胺2A ( 5-HT_2A )受体和多巴胺D₂ (DA₂ ) 受体发挥抗精神病的作用。非典型抗精神病药( atypical antipsychotics)与传统抗精神病药相比，对阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和情感症状均有效，较少的锥体外系综合征( extra-pyramidal syndrome, EPS) 和泌乳素升高相关不良反应，被越来越广泛地用于精神分裂症的治疗^[1] 。帕利哌酮缓释片使用了OROS 技术(渗透性控释口服给药系统)，可平稳升高血药浓度，降低血浆峰谷浓度波动，保持稳定的疗效，主要经肾脏以原形排泄，较少引起体重增加等代谢性以及其他不良反应，为精神裂症患者的全面康复提供了一种新的治疗选择^[2] 。

帕利哌酮缓释片2007年被美国FDA 批准用于治疗精神分裂症的急性期治疗和维持治疗^{[ 3]} 。

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