论文总字数：9627字

摘 要

天然成分广藿香酮（Pogostone）是临床常用中药广藿香Pogostemon cablin(Blanco) Benth．的活性成分之一，安全性好，现代药理研究已显示具有抗真菌活性。其合成方法和生物生理活性研究已引起药物研发者的关注。大量该类化合物得以合成并从中筛选出许多高活性的医药品种。因目前该类衍生物尚缺乏有效的合成方法, 从而制约了其医药化学领域的研究与应用, 本课题设计了一系列以脱氢醋酸为结构基础的广藿香酮衍生物，研究了DHA的醚化、DHA的溴化、仲胺的亲核取代一系列的合成路线，所有的化合物由一个系统的组合化学方法合成。

关键词：合成 ； 广藿香酮衍生物 ； 脱氢醋酸

Pogostone design and synthesis of derivatives

Abstract

Natural ingredients pogostone (Pogostone) is commonly used in clinical medicine Patchouli Pogostemon cablin (Blanco) Benth. One of the active ingredients, safety, modern pharmacological studies have shown to have antifungal activity. The synthesis method of biological and physiological activity has attracted the attention of drug developers. A large number of these compounds can be synthesized and screened out many highly active pharmaceutical varieties. Such derivatives due to the current lack of effective synthetic methods, thereby constraining its medicinal chemistry research and application areas, the subject of a series of designs for the structural basis for the dehydrogenation of patchouli acetate derivatives, studied DHA's etherification, DHA etherification products of brominated secondary amine nucleophilic substitution series of synthetic routes, all of the compounds synthesized by a combinatorial chemistry system.

Keywords: Synthesis ；of patchouli derivatives ；dehydroacetate

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 前 言 1

1.1 课题研究背景 1

1.2 课题研究方案 2

1.2.1 1-羟基吡啶酮类化合物的构效关系 2

1.2.2 广藿香酮衍生物的设计 2

1.3 课题研究意义 3

第二章 实验部分 5

2.1 实验合成路线 5

2.2 实验材料 5

2.3 实验步骤 7

2.3.1 DHA的醚化反应 7

2.3.2 DHA的溴化反应 9

2.3.3 仲胺的亲核取代反应 9

第三章 结果与讨论 11

3.1 DHA醚化反应条件的优化 11

3.2 DHA溴化反应条件的优化 12

第四章 展望 13

参考文献 14

附录 15

致 谢 16

前 言

1.1 课题研究背景

广藿香为唇形科植物广藿香Pogostemon cablin (Blanco) Benth.的干燥地上部分,味辛、性微温,归脾、胃、肺经,是我国常用的芳香化湿中药之一。广藿香具有芳香化浊、和中止呕、发表解暑的功效^[1]。在过去几十年里,国内外研宄者都对广藿香进行了广泛的研宄,尤其是印度、中国、日本、美国等国家,基本阐明广藿香的化学成分组成、药理活性、栽培技术、生物遗传学等^[2]。然而,迄今为止国内外对广藿香的有效成分研究报道甚少。

广藿香酮（Pogostone，图1-1）是从中药广藿香Pogostemon Cablim (Blanco)Benth所含挥发油中分离所得的抗菌有效成分之一，在广藿香油中含量约3-10%左右,因产地而异,是现行版《中国药典》(2010年版)分析广藿香油质量的指标成分^[3]。目前国内外对广藿香酮的研究主要集中在分离制备或化学合成制备方法上,对药理活性研究少有报道。

图1-1 天然活性成分Pogostone化学结构式

现代药理研究广藿香酮Pogostone已显示具有抗真菌活性^[4]。真菌感染的发病逐年上升,由于某些抗菌药的长期和不合理使用,临床耐药菌株不断增加,加之现有抗真菌药物的不良反应,使得临床抗真菌感染的根治成为重大难题。研究开发安全、新型和有效的抗真菌药物显得尤为重要。

目前，虽然外用疗法已能治愈大多数浅部真菌病患者，但能治疗深部真菌病的药物还很少，主要是多烯类和唑类^[5]，随着副作用及随之而来耐药菌株的增多，,寻找和开发新的特效、低毒抗真菌药成为各国药物研究的热点之一。初步药效学发现其衍生物^[6]有比Pogostone更强的抗真菌活性，而对其衍生物的研究报道较少，因此对广藿香酮衍生物的设计合成与研究有极大的应用前景。

1.2 课题研究方案

1.2.1 1-羟基吡啶酮类化合物的构效关系

图1-2 1-羟基吡啶酮骨架结构

本课题前期已经对1-羟基吡啶酮类化合物建立了初步的构效和构性关系。在1-羟基吡啶酮骨架结构Domain 1中引入结构变化较大的一些基团时，对化合物活性影响不大，但如引入一些芳基等极性较小的基团时，对化合物溶解性影响显著，是化合物理化性质优化的关键区域之一^[7]；在Domain 2中引入结构变化的一些基团时，对化合物活性有一定影响，特别是羟基取代可比甲基取代的化合物具有更广谱的抗菌活性及更低的毒副作用；Domain 3是化合物和生物靶点疏水作用的主要区域，适当延长链状基团能提高其抑菌活性，疏水作用增加的同时可能提高了化合物的透膜性^[8]；Domain 4中1-羟基吡啶酮是关键的作用药效团，其中小的变化都会降低甚至散失活性，如吡喃酮类化合物虽然也表现有抗菌活性，但效果要明显低于1-羟基吡啶酮类化合物^[9]。在已建立的构效关系基础上，通过在4个不同区域的结构改造，达到抑菌活性、理化性质的优化和平衡，为找到1～2个候选新药奠定了坚实的基础。

1.2.2 广藿香酮衍生物的设计

以脱氢醋酸（DHA，图3-2）^[10]为底物进行一系列的结构改造，例：烯醇式的醚化、乙酰基的溴化等实验。

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