1简介

利奈唑胺(linezolid)是第一个应用于临床的噁唑烷酮类化学合成抗菌药,通过与细菌50S亚基上核糖体RNA23S位点结合,阻止形成70S始动复合物,从而抑制细菌蛋白质的合成。其对当前困扰临床的耐甲氧西林金黄色葡萄球(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)及多重耐药的肺炎链球菌(MDRSP)等多种耐药革兰阳性球菌保持了强大的抗菌活性,并且其独特的药代动力学特性保证了良好的药物组织、体液渗透性和组织浓度,临床主要用于治疗上述细菌引起的耐万古霉素屎肠球菌感染、院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、非复杂性的皮肤及软组织感染、复杂性的皮肤和软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染)等[1]。2000年和2002年在美国已经分别批准用于成年人和新生儿,2003年获FDA 批准用于糖尿病性足溃疡。我国已于2007年将其用于临床,可作为治疗革兰阳性菌感染的糖肽类多重耐药的替换药物[2],是目前作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)所致感染的最后防线。

2作用机制

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,与氯霉素类、大环内酯类及林可霉素类相似,均作用于细菌50S核糖体亚单位,终止蛋白质合成。但利奈唑胺不影响肽酰基转移酶活性,而是选择性结合于50S亚单位核糖体,即作用于翻译的起始阶段,干扰包含mRNA、30S核糖体、起始因子和fMet2RNA等复合物的形成,从而抑制细菌合成蛋白质,而以往的抗菌均未将此阶段作为抑制生物蛋白质合成的靶位[3]。利奈唑胺的作用部位和方式独特,因此,不论是对具有天然或获得性耐药特征的阳性细菌,都不易与其他抑制蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药性,在体外也不易诱导产生耐药性[4]。Fines等的研究表明,通常导致革兰阳性细菌对作用于50S核糖体的抗菌药物(如氯霉素、大环内酯类、氨基苷类和四环素类等) 产生耐药性的基因,包括存在修饰酶,主动外流机制以及抗菌药物作用靶位修饰和保护机制,对利奈唑胺均无作用[5]。

3体内药动学

人体药动学研究结果显示,健康人口服利奈唑胺后吸收快速且完全,生物利用度可达100%。口服与胃肠外给药,其谷2峰浓度和时间2曲线下面积(AUC)等参数近似。每12h口服600mg利奈唑胺,血清峰浓度和谷浓度分别为16～18μg#183;L - 1和3.5～3.8μg#183;L - 1,即在几乎所有给药间隔,体内浓度均高于革兰阳性细菌的最低抑菌浓度(MIC)。服药时进食特别是高脂饮食可使血清峰浓度稍降低,tmax从1.5h 推迟到2.2h ,Cmax降低17%,但AUC不变。利奈唑胺的蛋白结合率约为30% ,分布容积约为50L ,超过细胞外液容积,在炎症组织中的浓度大于血清中药物浓度。在成年人中,年龄对药物吸收无影响,女性的药物分布容积较男性低。胃肠外给药的t1/2较口服稍短,分别为4.5h 和5.5h。利奈唑胺主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化(morpholine ringoxida2tion) ,即非酶途径代谢,与细胞色素P450系统无关[6]。主要代谢产物为氨基乙酯酸代谢物(A) 和羟酰甘氨酸代谢物(B),而失去抗菌活性,通过尿、粪途径排泄。对肝、肾功能无明显影响,轻中度肝、肾功能障碍时毋需调整剂量,透析可加快药物清除,因此透析后应追加一剂药物[7]。

4抗菌活性

利奈唑胺敏感性的分析[8]表明,利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性,MIC50范围为0.5～4μg#183;L- 1;对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性,MIC50为4～16ug#183;L- 1。Tubau等[9]报道,566株病原菌,包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌和卡它莫拉菌,利奈唑胺的MIC均≤4 mg#183;L-1,其中也包括耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)及耐氨苄西林和对青霉素不敏感肺炎链球菌(NPSSP).体外研究显示,利奈唑胺对一些较少见的革兰阳性菌,包括杆菌属、大部分奴卡菌、军团菌属、淋球菌以及部分厌氧菌(如艰难梭菌、拟杆菌属、具核梭杆菌等)也具有活性。

5药动学

1．吸收、分布和排泄　人体药动学研究结果显示,健康人口服利奈唑胺后吸收快速且完全,绝对生物利用度100%。口服与胃肠外给药,其谷2峰浓度和时间2曲线下面积(AUC)等参数途径近似。每12h口服600mg ,血清峰浓度和谷浓度分别为16～18mg#183;L- 1和3.5～3.8mg#183;L- 1,即在几乎所有给药间隔,体内浓度均高于革兰阳性细菌的MIC ,服药后进食可使血清峰浓度稍降低。利奈唑胺的蛋白结合率为30% ,分布容积大约为50L ,超过细胞外液容积,在炎症组织中的浓度大于血清。在成年人中,年龄对药物吸收没有影响,女性的药物分布率较男性低,但并不具有重要性。通常600 mg ,po,q 12h,可适用于绝大多数感染的治疗。胃肠外给药的T1/2较口服稍短,分别为4.5h和5.5h。利奈唑胺主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化(morpholine ringoxidation) ,即非酶途径代谢,与细胞色素P2450系统无关。主要代谢产物为2种羟酸,即氨基乙酯酸代谢物(A)和羟酰甘氨酸代谢物(B),均无抗菌活性,通过尿、粪途径排泄,对肝、肾功能无明显影响,轻中度肝、肾功能障碍时无须调整剂量,透析可加快药物清除,因此透析后应追加一剂药物[10]。